▲5만 이상의 당뇨병환자들이 참여한 세계적 규모의 ‘IMPROVE stuyd’ 서브 그룹 분석 결과가 발표됐다. 서브그룹 분석결과 basal 인슐린으로 치료에 실패, 강화요법으로 novomix30 투여한 경우 hba1c 대폭 개선, 저혈당 발생 감소 그리고 환자의 삶의 질 또한 개선된 것으로 나타났다.   본지는 최근 이같은 내용의 ‘IMPROVE study’ 서브 그룹 분석결과를 토대로 연구자 모임을 진행했다. 성균관의대 김선우 교수를 좌장으로 안유배 교수(가톨릭의대), 변동원 교수(순천향의대) 등 10명의 참석자들이 basal insulin 실패 후 인슐린 강화 요법에 대한 최신 지견을 공유한 것. 이번 연구자 모임 발표 및 토론 내용을 연재한다 ▲ 김선우 교수/성균관의대    1.insulin intensifaication rationale 목지오 교수(순천향의대) 2.IMPROVE study korean data review 안유배 교수(가톨릭의대) 3. rx case review 장상아 교수(가톨릭의대) 4. rx case review 김종화 과장(세종병원) 5.intensification when basal fails (sub-group analysis of IMPROVE study)  변동원 교수(순천향의대) 6. Panel Discussion (intensification when basal fails)    패널 박철영 교수(성균관의대)  이은정 교수(성균관의대)  김동준 교수(인제의대)  정인경 교수(경희의대)

 

IMPROVE study korean data review

▲ 안유배 교수 / 가톨릭의대

연구 디자인: IMPROVE study는 novomix 30이 시판된 이후 안전성을 평가하기 위해 26주간 open label로 진행된 관찰연구이다. 일차평가지표는 주요 저혈당 사건의 발생률, 이차평가지표는 효능, 체중변화, 환자의 만족도로 설정하였다. 전세계적으로 52,000명의 환자가 참여하였으며, 국내에서는 약 37개 개원의에서 645명의 환자가 등록하였다.

drug-naive 환자(음식, 운동으로만 혈당을 조절한 경우), 경구용 혈당강하제만 사용한 환자, 인슐린 단독요법 환자, 인슐린과 경구용 혈당강하제를 병용투여한 환자들을 새로운 약제인 novomix 30으로 치료함으로써 효능 및 부작용을 관찰하였다.

주요 저혈당 사건의 발생은 baseline, 13주 후, 마지막 방문 시에 관찰하였고, minor한 저혈당 사건의 발생은 매 방문 한 달 전마다 몇 번의 저혈당이 있는지를 조사하도록 했다. 통계 방법으로는 모수, 비모수 검정을 사용하였다.

대상 환자: baseline에서는 645명의 환자가 등록하였으나 중도에 여러 가지 이유로 탈락되어 최종 550명의 환자가 분석에 포함되었다.

연구시작 전 환자의 치료 modality를 보면, drug-naive 환자가 16%, 경구용 혈당강하제만 사용한 환자가 35.8%, 인슐린 단독요법 혹은 인슐린과 경구용 혈당강하제를 병용투여한 환자들이 48.2% 였다. 연구시작 전 사용된 경구용 혈당강하제는 단독요법인 경우에 biguanide나 sulphonylurea가 가장 많이 사용되었고, 병용요법인 경우에는 biguanide와 sulphonylurea를 병합한 경우가 제일 많았다. baseline에서 환자의 기본적인 특성을 살펴보면, drug-naive 환자에서 인슐린 치료를 하는 환자로 갈수록 평균 연령도 높아지고 당뇨 유병기간도 길어지는 것으로 나타났다<슬라이드 1>.
 
성별에 따른 BMI를 보면, 남성보다 여성 환자에서 BMI가 더 높았다. 미세혈관합병증을 가지고 있는 환자는 49.3%, 대혈관합병증을 가지고 있는 환자는 41%였는데, 미세혈관합병증은 당뇨병의 유병기간이 길어짐에 따라 유병률도 높아졌다.

당뇨병 치료: novomix 30으로 치료를 시작하고 난 후 시간이 지날수록 novomix 30만 투여한 환자비율은 53.5%에서 39.6%로 감소하고 novomix 30과 경구용 혈당강하제를 병용투여한 환자비율이 37.8%에서 56.4%로 증가하였다. 이는 novomix 30으로 치료 시 발생할 수 있는 오후의 고혈당이 문제가 되어 경구용 혈당강하제를 추가 투여한 것으로 생각된다.

novomix 30의 투여 횟수를 보면, 1일 2회 투여한 경우가 가장 많았다. novomix 30으로 치료를 시작한 후의 평균 인슐린 요구량을 살펴보면, 연구시작 전에 비해 연구종료 시 총 인슐린 요구량도 증가하고 환자 체중당 인슐린 용량도 증가하였다. 치료 modality에 따른 인슐린 요구량을 살펴보면, 기존에 인슐린을 투여하고 있었던 환자에서 인슐린 요구량이 가장 많았으며 drug-naive 환자에서 인슐린 요구량이 가장 적었다<슬라이드 2>. 이는 drug-na?ve 환자에서 베타세포의 기능이 가장 잘 작동되고 있음을 반증하는 것이다.
 
안전성: 부작용으로 혈당 변이성, 저혈당이 발생했지만 모든 환자에서 거의 다 회복되어 심각하지 않았다. novomix 30을 사용함으로 인해 발생한 부작용으로는 저혈당, 십이지장궤양 등이 있었다.
주요 저혈당 사건의 발생률은 baseline에서는 2.7%였지만, 연구종료 시에는 0.2%로 통계적으로 유의한 감소를 보였다<슬라이드 3>. 특이하게도 연구시작 전에 인슐린과 경구용 혈당강하제를 병용투여한 환자군에서 주요 저혈당 사건의 발생률이 높게 나타났다.  

minor한 저혈당 사건의 발생률은 전체 환자에서 치료 modality에 관계없이 증가하였다. 그러나 야간의 minor한 저혈당 사건의 발생률은 5.4%에서 4.5%로 통계적으로 유의하지는 않지만 감소하였다.

체중변화: 체중변화에 대해 살펴보면, baseline에서 64.9kg이었다가 연구종료 시 65.8kg으로 증가하였는데, 연구시작 전의 치료 modality에 관계없이 증가하는 것으로 나타났다. 연구시작 전 인슐린을 투여했던 환자에서 체중의 증가폭이 가장 적었고 drug-na?ve 환자에서 체중 증가폭이 가장 컸다. BMI에 따라 환자를 나누어 봤을 때, BMI가 30 이하로 적은 환자군에서는 체중이 증가하였으며, BMI가 35 이상의 고도비만일 때는 오히려 체중이 감소하는 것으로 나타났다. 

효능: hba1c를 살펴보면, baseline에서 9.57%였다가 연구종료 시에는 8.33%로 나타나 1.24%의 유의한 감소를 보였다. hba1c의 감소율이 가장 큰 그룹은 drug-na?ve 환자군이며, 기존에 인슐린이나 경구용 혈당강하제로 치료했던 군에서는 drug-na?ve 환자군에 비해 hba1c의 감소폭이 적은 것으로 나타났다<슬라이드 4>. 또한 당뇨병의 유병기간이 길면 길수록 novomix 30을 사용하더라도 hba1c의 감소율이 적은 것으로 나타났다. 

공복혈당치는 baseline에서 186mg/dl이었다가 연구종료 시 144mg/dl로 42mg/dl 정도 감소했고 공복혈당 변동성(fbg variability)도 baseline에서 35mg/dl이었다가 연구종료 시 19mg/dl로 감소하였다. 식후혈당치도 아침식후 및 점심식후 혈당치는 연구종료 시에 각각 -91mg/dl, -65mg/dl의 변화를 보여 통계적으로 유의한 감소를 보였다. 그러나 저녁식후 혈당치는 유의한 감소를 보이지 않았다.

hba1c 목표치를 6.5% 미만, 7% 미만, 연구자 주관에 의한 목표 수치로 나누어 봤을 때, 약 26%의 환자는 hba1c가 7% 미만에 도달했고 연구자 주관에 의한 달성률까지 합치면 약 45%의 환자가 hba1c의 목표치에 도달하였다.

physician resource utilisation: 연구자를 대상으로 연구 이전에 사용했던 insulin delivery system 및 환자교육사항, 환자를 대상으로 혈당 모니터링, 주사법을 교육하는 것에 대해 설문조사를 실시하였다. 설문 결과, pre-filled insulin pen을 사용했던 경우가 50.1%로 가장 많았고 연구시작 전 식이요법, 혈당 모니터링하는 방법, 저혈당에 대응하는 방법 등에 대해 교육을 했다고 답했다. 또한 환자에게 혈당 모니터링 방법을 교육하는 것이 아주 쉬웠다고 답한 경우가 60%였고 환자가 novomix 30에 잘 순응할 것으로 확신한다고 답한 경우가 73%였다.

환자 만족도: 주사 시의 부담감, 증상, 혈당강하효과 등 21개의 항목으로 분류하여 환자의 치료 만족도를 조사하였는데, 연구종료 시 환자의 만족도가 증가한 것으로 나타났다<슬라이드 5>.

요약
IMPROVE study의 결과를 요약해보면, novomix 30으로 치료를 했을 때 이전보다 주요 저혈당 사건의 발생이 줄어들었으며, hba1c, 공복혈당치, 식후혈당치가 모두 통계적으로 유의하게 감소하였다. 체중변화는 BMI가 작은 사람에서는 체중이 약간 증가하였지만, 고도비만 환자에서는 체중이 오히려 감소하였다. 환자의 만족도도 연구종료 시 증가하는 것으로 나타났다.