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신장보호를 위한 ACE억제제와 ARB의 병합요법은 유용한가 ?

관리자 | 기사입력 2009/05/30 [11:23]

신장보호를 위한 ACE억제제와 ARB의 병합요법은 유용한가 ?

관리자 | 입력 : 2009/05/30 [11:23]
▲ 김문재 교수<인하의대>    
서론


이론적으로 ACEI와 ARB의 동시 투여는 RAS(renin-angiotensin system)계를 단계별로 차단하게 되어서 효과적인 병합요법으로 기대되었으며 두 약제들이 서로 부가적인 효과(additive effect)나 상승증강 효과(synergistic effect)를 나타낼 수 있을 것으로 예견되었다(그림 1). 그러나 실제의 고혈압과 관계된 여러 연구들을 볼때 ARB와 함께 ACEI를 투여를 했을 경우 혈압감소 효과는 기대이상으로 나타내지는 못하였다. 그러나 단백뇨를 보이는 만성신질환(chronic kidney disease, CKD)에서는 ACEI+ARB 병합요법에 의하여 단백뇨의 감소효과가 부가적으로 증강되어 나타나는 것으로 확인되었다.

본 기고에서는 ACEI+ARB 병합요법의 원리를 요약하고, 단백뇨를 동반한 CKD 환자에서 ACEI나 ARB제 단독 투여방법과 비교하여 2가지 약제의 병합요법이 신기능 보호효과에 대한 연구결과들을 살펴보고 실제적인 사용법을 제시하고자 한다.
▲ 그림 1. 단계별 renin angiotensin system(RAS) 차단 약제  
ACEI+ARB 병합요법의 이론적 배경

RAS계가 활성화되면 최종산물인 angiotenin ii(ang-ii)가 생성되며 ang-ii가 심장, 혈관, 신장에 분포하는 수용체(angiotenin ii receptor)에 결합하여 심혈관계와 신장기능을 조절하는 역할을 한다. ang-ii는 신장에서 사구체여과율(GFR)과 신혈류량을 조절하며 각종 CKD에서 그 진행을 좌우하는 핵심 역할을 한다. 단백뇨는 CKD환자에서 신 손상을 나타내는 표식자의 역할을 하며 치료효과의 지표로 사용된다. 신손상에 의한 단백뇨 자체는 또한 신손상을 일으키는 독립적인 역할을 하는 인자된다. 항고혈압치료에 의하여 단백뇨가 감소하게 되면 신손상 저하 현상이 늦춰지며, RAS 차단제들을 사용하면 단백뇨 감소의 정도에 따라서 신기능의 보호 효과가 나타나게된다.

단백뇨를 동반한 CKD의 치료 목표는 신장의 미세 혈관에 전해진 압력을 감소시켜서 사구체 내압을 감소시키고, 신장조직의 손상을 일으키는 RAS계의 활성화를 억제하여 최종산물인 ang-ii의 작용을 최종적으로 차단하는 데 두어야 한다. 따라서, 항고혈압제는 혈압을 효과적으로 조절하고 단백뇨를 최소화 하도록 선택되어야 한다.

ACEI와 ARB은 RAS계의 중간 과정을 차단함으로써 ang-ii의 작용을 차단하여 혈압 강하와 장기보호 효과가 나타나게 된다. 이러한 약제들의 최종적인 효과를 결정짓는 요인으로는 약제의 반감기, 장기간 투여시에 ang-ii의 이탈현상(escape), RAS계 상위 단계의 물질인 renin을 오히려 증가시키는 현상 등이 발생할 수도 있다(그림 1).

ACEI를 투여할 경우 초기에는 혈액순환형 ang-ii이나 조직결합형 ang-ii의 농도가 모두 감소하며 ang-i가 ang-ii로 효소적으로 변환(enzymatic conversion)되는 것을 막는다. 반대로 장기간 ACEI 를 투여했을 경우 순환 또는 조직내 ang-ii 농도가 치료 이전단계로 점진적으로 돌아가게 되는데 이 과정을 ang-ii escape 현상이라고 부른다. 이와 같은 escape 현상은 ACE를 경유하지 않는 CHAymase, catheptin g에 의해서도 ang-ii가 별도로 생성되기 때문이다. 따라서 이러한 형태의 ang-ii 생성은 ACEI를 사용함에도 일어나게된다(그림 2).
그림 2. RAS에서 ACE계와 비ACE계에 의한 angiotensin ii 생산통로

신질환에서의 RAS 이중차단 요법(dual blockade)의 임상적 효과

calm(candesartan and lisinopril microalbuminuria) 연구에서 제2형 당뇨병 환자중 미세알부민뇨(microalbuminuria) 를 보이는 199명의 환자를 대상을 candesartan과 lisinopril의 병합요법의 효과를 평가하였다. 이 연구에서 candesartan(16mg/d)과 lisinopril(20mg/d)의 병합요법에서 단백뇨 감소가 단독요법보다 의미있게 더 크게 나타났다(각각 candesartan 24%, lisinopril 39%, 병합요법 50%). 그러나 병합요법에 있어서 혈압강압 효과는 항 단백뇨 효과 정도 만큼 부가적으로 크게 나타나지 않았다.

2003년에 발표된 trandolapril과 losartan에 의한 cooperate 연구는 RAS의 이중차단 요법이 신장에 어떤 효과를 미치는지에 관해 연구한 최초의 장기간에 걸쳐 진행된 연구이다. 263명의 비당뇨병성 신병증을 가진 가진 환자를 대상으로 진행 되었다. 3년간 추적 관찰해본 결과 losartan 100mg 과 trandolapril 3mg을 같이 투여하였을 때 11%가 말기 신부전이나 혈중 크레아티닌(creatinine) 수치가 두배에 이르렀다. 반면에 단독요법을 시행한 그룹에서는 각각 23%가 이런한 목표치에 도달하였다(그림 3).
▲ 그림 3.trandolapril과 losartan을 이용한 단독요법과 병합요법의 비교한 cooperate연구
그러나 2008년에 발표된 telmisartan과 ramipril을 사용한 ONTARGET 연구에서는 2가지 약제 병합요법이 심혈관질환이나 신장보호효과가 단독요법보다 더 우수하지 못하고 오히려 신장기능 저하가 더 빨리 나타나는 것으로 보고되었다.

따라서 이와 같은 상반된 연구결과들이 나오고 있는 상황에서는 ACEI+ARB의 병합요법이 장기적으로 심혈관 보호효과와 신장보호 효과가 나타나는지에 대해서는 더 많은 환자들을 대상으로 장기적인 연구가 필요하다.

ACEI+ARB의 병합요법의 실제적인 방법

ACEI+ARB 병합요법의 고찰은 각각의 약제를 단독 투여할 때 보다 단백뇨의 감소는 add-on therapy에 따른 산술적인 부가적 효과가 더 확실하게 나타난다. RAS 차단제들의 병합요법의 반응을 해석할 때는 각각 약제의 특성에 대한 이해가 필요하며, 각기 약제의 투약 시간, 용량에 따른 반응, 혈압 반응이 나타나는 시간 등을 미리 파악하는 것이 필수적이다. 따라서, 병합요법 반응을 평가할 때는 약제 투약 시간도 고려되어야 한다. ACEI와 ARB를 각각 시차를 두고 분리해서 투약하게 될 경우가 동시에 투약했을 때보다 더 효과가 좋다고 한다. 즉, 이러한 약제들을 시차를 두고 투약했을 때 나타나는 효과는 최종적인 혈압이나 항단백뇨 반응에 영향을 준다.

병합요법의 add-on therapy에서는 RAS 차단제들을 최대 유효 용량까지 titration하는 것도 단백뇨 배출을 감소시키기 위하여 필요하다. 이러한 효과는 당뇨 신병증 환자에 비해서 비당뇨병성 신병증 환자들에서 더 크게 나타난다.

CKD 환자에 있어 약품 안정성은 매우 중요하다. 이러한 환자들은 신기능이 감소되어 있어서 고포타슘혈증이 자주 나타나기 때문에 고위험군에 속한다. 따라서 CKD 3기나 4기의 환자들에 있어서는 ACEI+ARB 병합요법은 고칼륨혈증이나 일시적인 신기능저하 현상이 단독요법 때 보다 더 자주 일어날 수 있으므로 주의 깊게 전해질 검사와 신기능 검사를 자주 실시하여야 한다.

제 7차 JNC(2004), ada(2005), k/doqi(2007) 등에서 고혈압치료의 지침은 단순 고혈압이 있는 환자는 적어도 140/90mmhg로 낮추고, 당뇨나 CKD가 있는 환자는 130/80 mmhg 이하로 혈압을 낮추도록 권유하고 있다. CKD환자로서 하루에 1g이상의 단백뇨가 있는 사람은 125/75 mmhg 이하로 유지되도록 권고되고 있다. 고혈압과 단백뇨를 동반한 CKD 환자에서는 ACEI+ARB 병합요법을 사용하여 단백뇨의 감소를 유도하고 이를 간접적으로 측정하되 일회성 뇨분석에서 단백뇨/뇨 크레아티닌 비율을 500mg/g 아래로 유지해야 한다. 이때 권장 목표치까지 추가적으로 다른 계열의 약제들도 사용하여 혈압을 낮추는 것이 심각한 신손상을 예방하는데 가장 중요하다.

결론

단백뇨를 갖고 있는 CKD 환자들에 있어서는 ACEI+ARB 병합요법은 이들 약제들을 개별적으로 사용할 때보다 강압효과가 크게 증강되어 나타나지 않고 표적장기들에 대한 장기적인 보호효과에 대해서도 논쟁이 아직도 진행되고 있다. 그러나 RAS계 이중차단 병합요법으로 단백뇨가 있는 CKD환자에서는 단백뇨 감소효과는 확실하게 증강되어 나타나고 신기능의 저하가 억제되는 것 같다. 또한 RAS 차단제의 약리학적 특성상 일시적인 신기능저하가 생기는 현상과 고칼륨혈증이 증가되는 것을 제외하고는 일반적으로 안전하고 복약 순응도가 좋다.

따라서, 고혈압과 다량의 단백뇨를 보이는 당뇨병성 신증이나 비당뇨병성 CKD환자에서 ACEI나 ARB제를 통상적인 권장투여량으로 단독투여를 일차적으로 3개월 이상했으나 일일 총 뇨단백량이 500mg 이상 배설되는 경우에는 이차적으로 ACEI+ARB에 의한 RAS계 이중차단 병합요법을 선별적으로 실시해보는 것이 좋을 것으로 사료된다. 
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