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인슐린치료-과거에서 미래로-4

관리자 | 기사입력 2010/01/30 [10:13]

인슐린치료-과거에서 미래로-4

관리자 | 입력 : 2010/01/30 [10:13]
 
 
▲ 최근 당뇨병 환자의 급속한 증가와 함께 당뇨 치료 경향 또한 과거 경구 투여에서 최근에는 인슐린을 조기에 투여하는 처방이 관련 의료진 사이에서 주목받고 있다. 이에 본지는 ‘인슐린 치료의 패러다임의 변화’를 주제로 국내 인슐린 대가들의 원고를 총 4회에 걸쳐 연재한다.연재 내용은 ‘인슐린 치료의 패러다임 변화(우정택, 경희의대)’를 시작으로 ‘기저인슐린 치료(김재현, 성균관의대)’, ‘속효성 인슐린 및 인슐린 복합제(장학철, 서울의대)’, ‘다양한 인슐린 치료법(송영득, 일산병원)’ 등이다.   

1. 인슐린치료 파라다임 변화..................................우정택 교수(경희의대)
2. 기저인슐린 치료...............................................김재현 교수(성균관의대)
3. 속효성 인슐린 및 인슐린 복합제.........................장학철 교수(서울의대)
4. 다양한 인슐린 치료법 ......................................... 송영득 과장(일산병원)

다양한 인슐린 치료법

 
▲ 송영득 과장    
인슐린 펌프


정상인의 췌장 베타세포에서 분비되는 인슐린의 생리적 분비 양상을 100% 모방할 수 있는 인슐린 주입기구의 이상적인 완성형이 인공 췌장기이며 이는 혈당, 신체활동 및 조건 등의 감지부위, 이에 따른 인슐린 주입량을 계산하는 인공지능 부분, 인슐린 저장소, 인슐린 주입부위 및 동력원 등을 갖추고 스스로 작동할 수 있어야 한다(closed loop). 그러나 아직 완벽한 인공 췌장기를 기술적으로 만들 수 없어 현재는 인슐린 주입부위와 반자동의 인공지능이 결합된 인슐린펌프가 실용화되어 사용되고 있다(open loop).
 
이의 개념(csii, continuous subcutaneous insulin injection) 은 1960년대부터 제시되어 1970년대에 처음 시도된 이후로 꾸준한 기술적인 발전을 거듭하였고 특히 1980년대 이후 발달한 컴퓨터 프로그램과 정밀 기계공학의 발전으로 현재는 환자가 휴대용으로 착용하고 스스로 관리할 수 있는 실용적인 모델들이 시판되어 활용되고 있다.
 
또한 초속효성 인슐린 제제를 사용함에 따라 더욱 생리적인 인슐린 분비 패턴을 구사하게 되었고 시간대별로 주입 속도의 조절이 가능하고, 간식 주가 기능, 알람 기능, 주입정지 기능 및 주입량 기록보기 등 다양한 프로그램 기능이 꾸준히 개발되고 있으며 조절기를 리모트 콘트롤로 분리한 모델도 있다. 최근에는 지속적 피하혈당 측정기(real time continuous blood glucose monitoring)와 인슐린 펌프를 결합한 모델도 출시되고 있으며 아직 실험적이기는 하지만 피하 삽입형 인슐린 펌프의 임상실험이 시도되기도 하였다.
 
인슐린펌프 치료가 다회 인슐린 주사요법(mdi, multiple daily injection)에 비하여 실제적으로 환자의 혈당 관리에 얼마나 도움이 되었는지를 관찰한 임상연구들을 고찰하여보면  인슐린 펌프 치료가 당화혈색소를 0.44% 감소시키고, 일일 인슐린 용량을 14% 정도 감소 시킬 수 있어 혈당 조절에 가장 유리한 인슐린 주사 치료 방법은 인슐린 펌프 치료라고 말 할 수 있다.
 
인슐린 펌프 치료의 실제적인 또 다른 장점들로는 기초 인슐린량을 안정적으로 주입할 수 있으며 주/야간 및 특정 시간대에 따른 주입량의 변동과 조절도 가능하다. 식사 인슐린 주입이 비교적 쉬워 식사시간의 변동에 쉽게 대처할 수 있다. 직장인, 업무가 불규칙한 경우, 야간 당직, 출장, 여행 및 휴일 날의 늦잠 등은 식사 시간의 변동이 있을 경우에 고정된 주사보다 유연성이 크다. 아픈 날이나 운동시 등에도 주입량을 조절하여 유연하게 대처하고 혈당 조절을 잘 할 수 있다. 인슐린 치료에 수반되는 저혈당을 고식적 또는 다회 주사법에 비하여 더 최소화 할 수 있다. 인슐린펌프 치료법에 신뢰감을 가지게 된 환자는 고혈당에 대한 두려움이 감소되어 생활에 안정감을 가질 수 있는 장점도 있다.
 
그러나 다음과 같은 단점들이 있다. 바늘 부위의 피부감염, 고정용 반창고의 피부자극, 주입관의 막힘, 바늘이나 관의 탈락 및 누출 펌프의 고장이나 파손, 오작동이나 사용상 부주의로 인한 저혈당, 전지의 차단, 물에 노출 시에 제한(수영, 목욕, 우천 시), 성생활 제한, 공항 보안 검색 시의 문제, 외관상의 문제 등이 있는데 기술적인 발전과 개량 및 환자의 교육으로 이들 결점들은 점차 최소화되어 가고 있다.
 
24시간 및 365일 주입 기구를 착용하여야 하고 관리에도 신경을 써야 하는 불편함은 환자가 어떻게 느끼느냐에 따라 그 정도가 달라지지만 많은 경우에 인슐린펌프 치료를 환자가 거부하게 하는 결점이 된다. 또한 인슐린펌프 기구의 높은 구입 가격도 인슐린펌프 치료를 쉽게 시작하지 못하도록 하는 현실적인 제약점이 되고 있다.
 
흡입 인슐린

흡입 인슐린의 개념은 1925년도에 제창되었으며 인슐린을 폐 조직을 통하여 주입한다면 폐포의 표면적이 상당히 넓고, 위장관을 경유할 경우에 생기는 분해-대사를 피할 수 있어 이상적일 것으로 생각되지만 흡입 인슐린의 개발은 쉽지 않았다. 초기의 시도는 대부분의 인슐린이 비강과 후두부위 점막에 침착이 되어 분해되는 것이었다.
 
그러나 최근에는 다음과 같은 여러 가지 방법으로 기술적인 문제들을 극복하게 되었다. glycholate 같은 물질을 첨가하여 인슐린의 기도 점막 투과율을 향상 시키고, bestatin, aprotinin 등과 같은 단백 분해효소 억제제나 길항제를 첨가하여 인슐린의 분해를 막을 수 있다. 그리고 인슐린을 microcrystal 형태의 미세분말로 만들어서 분부하여 점막에 부착한 microcrystal에서 지속적으로 인슐린이 녹아 나오도록 한다. 또한 hyaluonic acid 등등을 첨가하여 미세 분말의 점막 점착도를 향상시킬 수 있으며 원활한 흡입과 기도에 골고루 분말이 분포되도록 특수하게 제작된 흡입기구를 사용하여야 한다.
  
이렇게 제조한 인슐린 분말이 폐점막에 분부되었을 때 분말에 포함된 인슐린의 단위 중 약 10% 정도가 폐조직을 통하여 흡수 된다고 하며, 단기간 사용하였을 때에 폐기능에 영향을 미치지는 않지만 장기간 사용시의 부작용은 잘 모르고 있다. 가장 중요한 혈당 강하 효과는 속효성 인슐린을 피하 주사한 것과 유사한 약리학적 특성을 보인다. 따라서 exubera를 제1형 당뇨병 환자가 사용한다면 지속형 인슐린의 피하 주사가 같이 필요한 것이 현실이고 제2형 당뇨병 환자에서도 식사 인슐린을 대용하는 정도가 될 수 있다.
  
파이져와 아벤티스 제약 및 necktar 사에서 공동으로 개발한 exubera라는 3상 임상실험까지 거치고 시판에까지 들어갔으나 실제적인 제약점과 한계로 인하여 실제 사용량이 많지 않아 2007년도에 철수하게 되었다.    
     
경구용 인슐린
 
경구용 인슐린 제제의 개발에 여러 회사가 심혈을 기울이고 있으며 알약형태에서부터 구강 점막에 뿌리는 형태 등이 있다. 인슐린을 경구로 복용한다면 내인성 인슐린과 유사하게 간세포에 직접 작용할 수 있으나 위장관 소화효소제의 작용으로 대부분이 분해되어 버린다. 이를 극복하기 위한 방법들이 흡수촉진제(예, bile salt/fatty acid mixed micellar system, enteric coated capsule/witepsol w35+nasal), 분해효소 억제제(예, drug-carrier matrix/bbi and elastatinal, insulin solution/sgc, btt, lpt, ctt or bac), 점막부착성 증가 폴리머(예, lectin-conjugated alginate microparticles, chitosan nps), particulate carrier delivery system(예, lecithin based microemulsion fusogenic liposomes) 및 targeted delivery system(예, colon-targeted delivery system, insulin-transferrin conjugate) 등이 개발되어 동물실험 등이 시도되었으며 흡수율은 다양하여 0.1~15%를 보인다고 한다.
  
generex biotechnology 사의 경구용 인슐린 용액은 rapidmist device를 사용하여 구강 점막에 뿌려서 흡수되는 인슐린 제제로서 2-3상 임상실험을 거쳐 식사 인슐린을 대치할 수 있는 혈당 강하 효과를 보인다고 한다. 그러나 연구 및 개발되고 있는 경구용 인슐린 제제들의 임상적인 효용성은 흡입 인슐린의 상용화와 마찬가지로 그리 크지 않을 것으로 생각된다.    

인슐린 패치

인체의 피부는 넓으므로 경피적으로 인슐린을 투여할 수 있다면 가장 편리한 인슐린 투여 방법이 되겠지만 불행하게도 피부는 원래의 보호기능에 충실하여 외부 물질의 투과성이 지극히 낮다. 이를 극복하기 위하여 흡수 증가제를 첨가하고 인슐린 분자를 gel에 섞어 반창고 형태로 표면적을 넓힌 다음 전류를 가하는 iontophoresis나 초음파를 가하여 밀어 주는 sonophoresis 및 미세침을 이용하여 피부의 천공을 가하는 방법등이 시도되고 있지만 다른 방법과 마찬가지로 투과율이 기대되는 것 보다 낮고 일정하지 않은 점 등이 해결하여야 할 문제점 들이다.

유전자 재조합 인슐린이 상용화되면서 인슐린의 제조원가가 낮아지고 무한정 공급이 가능해지면서 주사바늘이 없는 인슐린 제제를 만들려는 연구 노력이 지속적으로 이루어지고 있으며 경구용부터 직장 투여까지 다양한 경로들과 주입기구 등이 개발되고 있지만 아직까지는 만족스럽지 못하고 극복하여야 할 기술적인 문제들이 산적해 있다. 또한 어렵게 개발한 제제들이 임상실험까지 되더라도 현재 널리 사용되고 있는 피하 주사제보다 비용 대 효과 측면에서 더 우수하거나 최소한 동등한 하여야 실제적인 사용이 가능한 것이 현실이다. 그러나 지속적인 연구개발로 향후 더 개량된 제품들이 계속 선 보일 것으로 기대된다.

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