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한국인에서 고지혈증 치료의 접근(약물중심)-4

관리자 | 기사입력 2008/03/19 [09:34]

한국인에서 고지혈증 치료의 접근(약물중심)-4

관리자 | 입력 : 2008/03/19 [09:34]
 

병합요법


▲정익모 교수<이화의대>  
지질이상의 치료지침은 각 국가마다 다소 다른 지침을 갖고 있는데, 미국의 경우 national cholesterol education program (NCEP) adult treatment Panel (atp) iii에서 제시한 바와 같이 일차적으로는 LDL콜레스테롤을 주요 위험요인의 등급에 따라서 차등적인 목표기준으로 정하고 있으며, 대사증후군과 당뇨병과 같이 중성지방(triglyceride)의 증가 등의 복합적 지질이상 시에는 non-HDL콜레스테롤 (총콜레스테롤-HDL콜레스테롤)의 기준을 적용한다. 즉 LDL콜레스테롤을 우선적인 관동맥질환의 중요한 위험요인으로 인정하고 있으나, 중성지방의 증가와 HDL콜레스테롤의 감소 역시 관동맥질환의 위험요인으로 인정되고 있다.

    

최근까지의 임상적 연구들은 LDL콜레스테롤과 관동맥질환 발생 간의 비례적인 직선적 관계를 보임으로써 LDL콜레스테롤이 낮을수록 더 좋다는 가설을 지지한다. 고위험군(very high risk)은 심혈관질환자에서 당뇨병, 흡연, 대사증후군, hs CRP의 증가, 급성관동맥증후군 등이 동반된 경우인데 최근의 조사에 의하면 고위험군이 관동맥질환자의 약 4분의 3에 해당된다고 한다.

 

이러한 경우에는 NCEP ATP III의 선택적 목표치는 LDL 콜레스테롤 <70 mg/dl 이고 non-HDL 콜레스테롤은 <100mg/dl이다. treating to new targets trial에서는 atorvastatin 80mg의 투여는 10mg에 비하여 평균 LDL콜레스테롤 (77 대 101 mg/dl) 및 심혈관질환의 발생을 더욱 감소시킬 수 있었으나 (28% 대 33%), 간 transaminase수치를 다소 증가시킬 수 있는 부작용을 나타냈다 (0.2 대 1.2%). 이러한 관점에서 보면 고위험군에서의 LDL콜레스테롤을 엄격한 기준에 의거하여 어떻게 안전하고 효율적으로 낮출 수 있는 지와 당뇨병 및 대사증후군과 같은 복합적 지질이상의 동반 시 statin 만으로는 non-HDL목표 및 복합적 지질이상을 만족할 수준으로 조절하기에 어려운 경우에 어떻게 할 것인가가 중요한 현안으로 떠오르게 되는데, 이에 대한 대안으로 병합요법이 어느 정도 효과적일 수 있다.

    

병합요법 치료가 고혈압이나 당뇨병의 경우 일반적으로 널리 이용되는 반면에, 지질이상의 경우에는 아직 제한적으로 시행되고 있는 주된 이유는 상당수의 환자에서 statin 단독요법으로 LDL콜레스테롤의 목표치에 도달 가능한 경우가 많으며, statin과의 다른 약제와의 병합치료 시 안전성의 우려가 지적되고 있기 때문이다.


병합요법의 예

 

ezetimibe와 statin

ezetimibe는 statin과 병합요법시 statin 단독요법에 비하여 LDL콜레스테롤, 중성지방 그리고 apob를 더욱 현저하게 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 더욱 증가시킬 수 있다. 한 예로 ezetimibe와 atorvastatin 10mg의 병합요법은 atorvastatin 80mg 단독요법에 해당하는 LDL콜레스테롤의 감소효과를 갖는다. ezetimibe과 simvastatin의 병합요법은 simvastatin 단독요법에 비하여 c reactive protein의 추가적 감소를 유도할 수 있다고 보고되었다.


fibrates와 statin

statin과 fibrate의 병합요법에 관한 임상연구들은 매우 적은 예 만이 알려져 있는데, simvastatin 과 fenofibrate의 병합요법의 예로는 simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (safari) trial이 있는데 이 연구에서는 복합지질이상 (중성지방 150-500 mg/dl이며 LDL 콜레스테롤 >130mg/dl) 환자에서 simvastatin 20 mg/d 단독요법에 비하여 simvastatin 20 mg/d 와 fenofibrate 160mg/d 의 병합요법은 평균 LDL을 더 감소시키고 (31.2% 대 25.8%, p<0.001), 평균HDL 콜레스테롤을 더 증가시킬 수 있었으며 (18.6% 대 9.7%, p<0.001), 심각한 약물부작용은 발생하지 않았다고 하였다.

 

fenofibrate와 bezafibrate는 gemfibrozil에 비하여 statin과의 병합요법 시 부작용이 덜한데, 이는 이들 fibrate들이 statin의 glucuronidation을 억제하지 않는 것과 관련된 듯 하다. fluvastatin alone and in combination treatment study에서는 복합지질이상환자를 대상으로 한 fluvastatin 20mg 혹은 40mg/d 과 bezafibrate 400mg/d의 병합투여 요법은 이 들 약제의 단독요법에 비하여 HDL콜레스테롤을 증가시키고(22%), 중성지방(38%)과 LDL 콜레스테롤(24%)을 각각 감소시킬 수 있었으며, myopathy 혹은 간독성의 부작용이 유의하게 증가되지 않았다. 당뇨병 환자에서 statin과 fibrate의 병합요법에 의한 심혈관질환에 미치는 효과는 action to control cardiovascular risk in diabetes trial에서 현재 진행 중이다.


statin과 niacin

niacin은 심혈관질환의 이환율 및 사망률을 감소시키는 것으로 알려져 있으며, HDL콜레스테롤을 증가시키고 중성지방과 LDL콜레스테롤 및 lipoprotein (a)를 감소시킬 수 있다. 관동맥질환과 낮은 HDL콜레스테롤치 및 정상 LDL콜레스테롤치를 갖는 160명 환자를 대상으로 한 simvastatin과 niacin의 병합요법은 위약에 비하여 복합적 연구종점 (심혈관질환으로 인한 사망, 심근경색증, 재관류시술)을 89% 감소시킬 수 있었다. 그러나 이 연구는 simavastatin 단독요법과의 비교는 되어지지 않았다.


병합요법의 안정성

NCEP evaluation project utilizing novel e-technology survey에 의하면 지질이상으로 치료받는 환자의 5%에서만이 병합요법을 받고 있다. 병합요법이 이처럼 널리 사용되지 못하는 이유 중 주된 이유는 statin과 niacin 혹은 fibrate의 병합 시 발생할 수 있는 부작용 때문이다. lovastatin과 고용량의 niacin (≥2.5g/d) 병합 시 myopathy의 부작용이 보고되었는데, statin치료와 관련된 myopathy는 area under curve (auc)를 증가시키는 요인들 즉 약물 용량, 갑상선기능 저하증, 신장 혹은 간장애, cytochrome p450 3a4억제제 등과 같은 statin대사를 방해하는 약품 들과 밀접하게 연관된다. 미국 FDA의 adverse event reports (aer)에서는 statin과 서방형 niacin 2g/d 병합치료시 myopathy의 발생은 매우 낮다고 한다.

    

statin 과 fibrate의 병합요법에서는 fibrate의 종류에 따라 상이한 부작용 발생율을 보인다. 최근의 aer 자료에 의하면 statin과 병합시 gemfibrozil은 fenofibrate에 비하여 30 배 이상의 myopathy의 발병을 일으킬 수 있다고 하였다. cerivastatin은 gemfibrozil과 동반 시 statin 단독치료에 비하여 rhabdomyolysis의 발병율이 4,000 배 이상 증가하고 사망의 예들이 보고되면서 결국 cerivastatin은 전세계시장에서 제외되었다. aer 자료에 의하면 statin과 병합요법 시 gemfibrozil 보다는 fenofibrate가 안전성 면에서 더 추천될 수 있다고 하며 미국 FDA에서는 fibrate와 statin의 병합요법시 주의를 요한다고 하였다.

    

결론

현재까지의 임상적 연구들은 LDL 콜레스테롤 수치가 낮을수록 심혈관질환의 발생이 감소될 수 있다는 가설을 지지하고 있다. 특히 당뇨병 및 대사질환 등의 심혈관질환의 고위험군 및 복합적 지질이상에서 statin 외에 다른 약제들 과의 선택적 병합요법은 이러한 LDL콜레스테롤의 목표 뿐 아니라 복합적 지질이상의 교정에 효과적일 가능성이 있는데, 이러한 병합요법의 심혈관질환에 미치는 효과를 이해하기 위하여서는 아직 많은 연구가 필요할 것으로 사료되며, 안전성 면에서 간독성 및 myopathy의 부작용의 발생위험이 증가할 수 있으므로 병합요법시 약제의 선별과 임상적 추적 시 면밀한 주의가 요망된다.

 

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