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예방접종 -7

관리자 | 기사입력 2008/01/31 [11:42]

예방접종 -7

관리자 | 입력 : 2008/01/31 [11:42]
 

로타바이러스 백신

 

▲박수은 교수<부산의대>
1. 원인

로타바이러스는 70 nm의 비피막형 이중나선 RNA 바이러스로 reoviridae 과에 속한다. 3개의 층으로 구성된 nucleocapsid가 11개의 RNA 분절을 둘러싸고 있다. 가운데 층의 nucleocapsid는 vp6 단백으로 혈청군(serogroup)을 결정하며, a부터 g까지 7개의 군으로 분류된다. a군이 주로 사람에서 감염을 일으킨다.

 

가장 바깥쪽의 nuclecapsid는 2개의 바이러스 구조 단백인 vp4(protease-cleaved protein, p protein)와 vp7(glycoprotein, g protein)으로 구성되어 있다. vp4와 vp7에 대한 항체는 바이러스를 중화시키기 때문에, vp4와 vp7은 백신 개발에 중요한 단백질이다.

 

로타바이러스의 혈청형은 p형과 g형을 모두 반영하여 결정된다. 이러한 분류법은 인플루엔자 바이러스를 h 항원형과  n 항원형에 따라 분류하는 방법과 유사하다. g형은 혈청형과 염기 서열 분석에 기초한 유전형이 동일하기 때문에 ‘g1’과 같이 혈청형을 나타내는 숫자로만 표기한다.

 

그러나 p형은 혈청형과 유전형이 서로 연관되어 있지 않기 때문에 혈청형과 유전형을 같이 표기하며, 혈청형은 숫자로 유전형은 [] 안에 명시한다.  예를 들어 p1a[8]은 p 혈청형이 1a 이면서 유전형은 8에 속한다. 다양한 p형과 g형의 조합이 있지만, g1, g3, g4는 대부분 p1a[8]와 연관되어 있으며, g2는 p1b[4]와 결합되어 있다. 사람에서 발견되는 혈청형 중에서 g1p1a[8], g2p1b[4], g3p1a[8]및 g4p1a[8], 이 4가지가 90-95%를 차지한다. 최근에 전 세계적으로 g9에 의한 감염이 증가하고 있으며 g9형의 대부분은 p[8]형과 연관되어 있다.

2. 역학

로타바이러스는 전세계 영유아에서 발생하는 심한 위장염의 가장 흔한 원인이다. 매년 전세계 5세 이하 어린이 중에서 약 1억 명이 로타바이러스 위장염을 앓고 60만 명이 사망한다. 사망은 주로 개발도상국에서 발생하지만, 선진국이나 후진국에서의 로타바이러스 감염의 발생율은 비슷하며, 5세까지 95%의 소아가 적어도 한번은 감염된다.

  

로타바이러스 위장염을 앓고 있는 소아의 대변에 바이러스가 고농도로 존재한다. 바이러스는 설사 증상이 나타나기 2일전부터 대변 검체에서 발견되기 시작하여 증상 발생 10일 후까지 대변으로 배설되며, 면역기능이 저하된 사람에서는 감염 30일 이후까지 발견되기도 한다. 사람의 감염은 대부분 사람과의 직?간접 접촉을 통해서 일어난다. 대변-구강 경로로 주로 전파되지만, 오염된 음식이나 물 또는 호흡기를 통해서도 감염이 전파될 수 있다. 어린이 집의 장난감이나 가구와 같은 딱딱한 표면에서도 발견되기 때문에 매개물을 통해서도 감염될 수 있다.

  

온대 지방에서는 겨울철에 유행하는데, 우리나라에서는 11월부터 환자 발생이 늘기 시작하여 1~3월에 정점에 도달하고 4~5월까지도 유행이 지속된다. 


3. 임상적 특징

1~3일의 잠복기를 거쳐 갑자기 발열과 구토가 발생하고 이어서 설사를 하게 된다. 감염 환자의 약 50%에서 발열이 동반되며 대개는 미열이지만, 1/3에서 39℃ 이상의 고열이 발생한다. 증상은 3-8일간 지속된다. 5세까지 건강한 소아의 대부분은 로타바이러스에 감염 되지만, 심한 증상은 주로 3~35개월 사이의 소아에서 발생한다. 면역 결핍증이 있는 경우 설사는 더 심하고 오래 지속될 수 있다.

  

대부분의 소아는 로타바이러스에 한번 이상 감염되지만, 첫 번째 감염되었을 때 가장 심한 위장염을 앓는다. 감염 후에 생긴 방어 면역으로 다음 감염에서는 증상이 경미하거나 무증상이다. 신생아는 태반을 통해서 전달된 항체가 심한 증상의 발생을 예방하기 때문에, 이 시기에 감염되면 대부분 증상이 없거나 경미하다. 미숙아는 태반을 통한 항체 전달이 제한되어 있기 때문에 만삭아에 비해서 심한 증상을 나타낼 수 있다.  


4. 백신

 1) 로타바이러스 예방접종의 근거

  영아에게 로타바이러스 예방접종을 실시하여 로타바이러스 위장염을 예방하거나 병의 경과를 완화시키고자 하는 근거는 다음과 같다.

 

첫째, 선진국과 후진국에서 로타바이러스에 의한 질환의 발생율은  비슷하다. 이는 깨끗한 물을 공급하거나 위생 상태를 개선시켜도 바이러스의 전파에는 영향을 주지 않으며, 이런 노력으로는 로타바이러스 질환의 발생을 예방할 수 없다는 것을 의미한다.

 

둘째, 적절한 치료에도 불구하고 여전히 로타바이러스 감염에 의한 이환율은 높은 수준으로 유지되고 있다. 예를 들어 미국과 같이 경구 수액제의 사용이 용이한 나라에서도, 1979년에서 1995년까지 이 기간 동안 어린 소아 중에서 위장염으로 입원하는 비율이 16%만 감소하였다.

 

세째, 로타바이러스에 처음 감염된 후 생긴 방어 면역은 다음 감염 시에 심한 증상이 발생하는 것을 예방한다. 따라서 어린 영아기에 예방접종을 해주면, 처음 자연 감염을 받은 것과 비슷하게 되어, 비록 이후에 재감염을 모두 예방할 수는 없다하더라도, 심한 로타바이러스 위장염의 대부분을 예방할 수 있게 된다.


 2) 로타바이러스 백신 개발 배경

백신 개발의 초기에는 소나 원숭이에서 분리된 바이러스주를 이용하여 1가 백신을 개발하였으나, 임상 연구에서 다양한 결과를 보여 개발이 중단되었다. 이후에 유전자 재배열(gene reassortment)을 이용하여 다가(multivalent)의 동물-사람 재배열 로타바이러스 백신이 개발되었다.

  

1998년에 원숭이에서 분리된 바이러스를 기초로 하여 개발된 4가 로타바이러스 백신인, rrv-tv(rotashield, wyeth-lederle vaccine and pediatrics)가 미국에서 처음으로 사용이 허가되어 생후 2, 4, 6 개월에 모든 소아에게 접종되었다. 그러나 기본 접종을 실시한지 1년 이내에 장겹침증(intussusception)과의 연관성 때문에 접종이 중단되었다. murphy 등의 다기관 연구 자료 분석에 의하면, 장겹침증 발생의 위험은 1차 접종 3~14일 후에 가장 높으며(>20배), 2차 접종에서 다소 발생 위험이 감소되었지만(5배), 역시 접종 3~14일 후에 발생하였다. rrv-tv 백신 1차 접종 후 장겹침증 발생의 위험은 10,000 백신 접종 당 1례이었다.


3) 새로 개발된 로타바이러스 백신

최근에 rrv-tv 백신과는 성분과 제조 방법이 다른 새로운 경구용 약독화 로타바이러스 생백신 2 종류가 개발되었다. 하나는 사람에서 분리된 바이러스 g1p1a[8]을 약독화한 1가 백신(rotarix, GSK biologicals, belgium)이며, 다른 하나는 소와 사람에서 분리된 로타바이러스를 재배열하여 약독화한 5가 백신(rotateq, merk & co inc, usa)이다. 우리나라에서는 2007년 6월에 5가 로타바이러스 백신이 허가되었다.


4) 5가 사람-소 로타바이러스 재배열 백신(human-bovine reassortant rotavirus vaccine, rotateq)

5가 사람-소 로타바이러스 재배열 백신(5가 로타바이러스 백신)에는 소와 사람에서 분리된 로타바이러스 주의 RNA를 재배열하여 만든 5개의 재배열 로타바이러스 주가 포함되어있다. 소에서 분리된 로타바이러스 RNA 분절 중 10개와 사람에서 분리된 로타바이러스 RNA 분절 중 1개를 재배열하였으며,  4개의 재배열 바이러스 주의 g 혈청형은 사람에서 유래하여 각각 g1, g2, g3 및 g4를 발현하게 하였고, 나머지 1개는 p혈청형을 결정하는 RNA 분절이 사람에서 유래한 것으로 p1a[8]을 발현하게 하였다.

 

 5가 로타바이러스 백신은 용액 상태로 플라스틱 용기에 포장되어 있으며, 2 ml 용량이다. 백신에는 5개의 재배열 바이러스 주가 각각  2 x 106 infectious units 이상 포함되어 있다. 치메로살을 포함한 어떤 보존제도 들어 있지 않으며, 2-8℃에서 24개월 동안 보관할 수 있다. 냉장고에서 꺼낸 즉시 경구로 접종하도록 한다.

(1) 5가 로타바이러스 백신의 효능

5가 로타바이러스 백신의 효능을 평가하기 위한 이중 맹검 위약 대조 3상 연구는 11개국에서 생후 6-12주인 영아 70,301명을 대상으로 실시되었다. 3회 모두 접종 받은 경우 로타바이러스 위장염에 대한 예방 효과는 74%이었고, 심한 로타바이러스 위장염에 대한 예방 효과는 98%이었다. 각각의 g 혈청형에 대해서 예방 효과가 있었는데, g1, g2, g3, g4 및 g9에 대한 효과는 각각 75.0%, 63.4%, 55.6%, 48.1% 및 74.1%이었다.

   

이 연구에 참여한 영아 중에서 5,673명을 대상으로 외래 방문의 감소 효과와 68,038명을 대상으로 생후 2년 동안 로타바이러스 위장염으로 응급실을 방문하거나 입원하는 것에 대한 예방 효과를 평가하였다. 5가 백신은 로타바이러스 위장염으로 외래를 방문하거나 응급실 방문 및 입원을 각각 86%, 94% 및 96% 감소시켰다. 위장염의 원인에 상관없이 위장염으로 인한 입원은 59% 감소되었다. 5가 백신 접종 후 두번째 유행 시기에 로타바이러스 위장염과 심한 로타바이러스 위장염에 대한 방어효과는 각각 63%와 88%이었다. 3회 미만으로 접종한 경우 백신 효능에 대한 자료는 부족하다.

   

모유 수유 및 동시에 접종한 다른 백신은 5가 로타바이러스 백신의 효능에 영향을 주지 않았다. 전적으로 모유만 수유한 1,566명과 모유를 전혀 수유하지 않은 1,632명을 대상으로 로타바이러스 위장염의 예방 효과를 비교했을 때, 모유 수유군의 예방 효과는 68%, 대조군 68%이었다.

   

37주 미만으로 출생한 미숙아 204명에 대한 로타 바이러스 위장염의 예방 효과는 70%로 만삭아와 비슷하였다.


(3) 5가 로타바이러스 백신의 이상 반응

  장겹침증

  3상 임상 연구에 참여한 약 70,000명의 영아를 대상으로 장겹침증의 발생을 조사하였다. 예방 접종 후 42일 동안 장겹침증은 접종군에서 6명 대조군에서 5명이 발생하였다. rrv-tv 백신 접종 후 장겹침증의 발생이 가장 많았던 접종 7일 이내 또는 14일 이내에 장겹침증이 집단적으로 발생한 경우는 없었다. 또한 5가 로타바이러스 백신 접종군에서 발생한 장겹침증은 접종 횟수와 무관하였다. 1차 접종 후 1년 동안 관찰하였을 때 접종군에서는 장겹침증이 13명, 대조군에서는 15명이 발생하였다.

  

장겹침증 이외의 이상 반응

3상 임상 연구에 참여한 약 70,000명의 영아를 대상으로 사망을 포함한 중증 이상 반응의 발생을 조사하였다. 중증 이상 반응의 발생율은 접종군에서 2.4%, 대조군에서 2.6%이었으며, 사망은 각각 25명과 27명으로 비슷하였다. 예방 접종으로 인한 사망은 없었다.     

3상 임상 연구에 참여한 영아 중에서 약 10,000명을 대상으로 발열, 설사, 구토 등의 이상반응 발생에 대해서 분석하였다. 예방 접종 후 42일 동안 구토(15% vs. 14%), 설사(24% vs. 21%), 인두염(7% vs. 6%), 중이염(25% vs. 13%), 기관지경련(1.1% vs. 0.7%)과 같은 이상 반응의 발생율은 접종군에서 의미있게 더 높았다. 접종군과 대조군에서 발열(43%:43%)과 혈변(0.5%:0.3%)의 발생율은 비슷하였다. 


미숙아에서의 이상반응

3상 임상 연구에 참여한 영아 중에서 2,072명은 재태 주수 25~36주(중간값 34주)의 미숙아이었다. 이들 중에서 장겹침증이 발생한 경우는 없었다. 중증 이상 반응의 발생은 접종군과 대조군에서 비슷하였다(5.5% vs. 5.8%).


5. 로타바이러스 백신의 접종 대상 및 방법

  미국은 5가 로타바이러스 백신을 2006년부터 기본 접종으로 실시하고 있고, 라틴 아메리카의 일부 국가들은 1가 로타바이러스 백신을 기본 접종에 포함하고 있다. 우리나라에서는 2007년 6월에 5가 로타바이러스 백신이 허가되었다.

  우리나라에서도 로타바이러스는 영유아 위장염의 가장 흔한 원인이다. 그러나 접종 여부는 보호자에게 질병의 위험과 백신 접종으로 얻을 수 있는 이점과 비용 등에 대해서 충분히 설명한 후에 결정하도록 한다. 로타바이러스 백신을 접종하기로 한 경우에는 다음의 방법에 따라서 실시한다.  


 1) 접종 방법

5가 로타바이러스 백신은 2, 4, 6개월에 3회 접종 한다. 생후 6~12주에 1차 접종을 하며, 2개월 간격으로 3회 접종한다. 3회 접종은 생후 32주 이전에 이루어지도록 한다. 최소 접종 간격은 4주이다. 접종을 시작할 수 있는 최소 연령은 6주이다. 생후 13주 이후의 영아에게는 접종을 시작해서는 안된다. 실수로 출생 13주 이상 된 영아에게 1차 접종을 한 경우에는 추천하는 접종 간격에 따라 나머지 접종을 실시한다. 출생 후 32주가 지난 소아에서는 접종 회수에 상관없이 접종을 해서는 안된다.  접종 후에 토하거나 뱉어 내어도 다시 접종하지 않는다.

  

예방접종을 시작하기 전 또는 3회의 접종을 끝내기 전에 로타바이러스에 의한 위장염을 앓은 경우에 자연 감염에 의한 면역은 부분적이므로, 접종을 시작하거나 나머지 접종을 모두 실시한다. 모유 수유가 로타바이러스 백신의 면역 반응을 억제하지 않기 때문에 모유 수유를 하는 경우 접종할 수 있다. 다른 백신과 마찬가지로 미열이 동반되거나 경한 질환이 있는 경우에도 접종할 수 있다

  로타바이러스 백신은 dtap, hib, ipv, B형 간염 백신 및 폐구균-단백결합 백신과 동시에 접종할 수 있다.


2) 접종시 주의 및 금기사항

로타바이러스 백신에 포함된 어떤 성분에 대해서 심한 과민 반응이 있거나, 이전 접종 후에 심한 알레르기 반응을 경험한 경우는 접종 금기이다.

일반적으로 아래에 기술한 상황에서는 접종에 따른 이점이 백신의 위험보다 크지 않으면 예방접종을 실시하지 않는다.

  (1) 면역기능저하

   선천성 면역 결핍증 환자, 조혈모세포 이식 환자 및 장기 이식 환자는 로타바이러스 감염으로 심한 위장염을 앓을 수 있으며, 때로는 치명적일 수 있다. 그러나 면역 기능이 저하(hiv 감염, 2주 이상  고용량 전신 스테로이드 사용 등)된 영아를 대상으로 로타바이러스 백신 접종의 안전성과 효능을 입증한 임상 연구가 없어, 현재로서는 이들에게 예방접종을 추천하지 않는다.

  (2) 항체를 함유하고 있는 혈액제제를 투여받은 경우

    항체를 함유한 혈액제제를 투여받은 경우에 로타바이러스 백신의 효능에 대해 연구된 바는 없다. 그러나 미국의 예방접종자문위원회는 로타바이러스 백신 접종을 항체가 포함된 혈액제제를 투여받은 후 6주간 연기하도록 하였다. 6주간 접종을 연기하였을 때 1차 접종하는 나이가 출생 13주가 지나게 될 때에는 13주가 되기 전에 예방접종할 수 있다.

  (3) 급성 위장염

  일반적으로 급성, 중등도 및 중증 위장염을 앓고 있는 경우에는 예방접종을 연기한다. 그러나 접종을 연기하면 1차 접종하는 나이가 출생 13주가 지나게 될 때에, 경한 위장염이라면, 13주가 되기 전에 예방접종할 수 있다. 

 (4) 중등도 또는 중증 질환 (moderate to severe illness)

  중증 질환에서 회복되면 가능한 빨리 접종하도록 한다.

 (5) 기존의 만성 위장관 질환

  만성 위장관 질환이 있는 영아에게 로타바이러스 백신을 접종하고자 할 때에는 접종에 따른 이익과 위험을 고려하여야 한다. 현재까지 만성 위장관 질환(선천성 흡수 장애 증후군, 선천성 거대결장증, 짧은 창자 증후군, 원인 불명의 만성 구토 질환 등) 환자를 대상으로 로타바이러스 백신의 안전성과 효능을 검정한 연구가 없다.

 (6) 장겹침증

허가 전 임상 연구에서 새로 개발된 로타바이러스 백신은 장겹침증의 발생과 무관하였다. 그러나 로타바이러스 백신이 장겹침증과 무관하다고 확정하려면 허가 후 안정성 자료가 뒷받침 되어야한다. 또한 장겹침증이 재발할 위험은 장겹침증의 과거력이 있는 경우에 더 높을 수 있다. 그러므로 백신 허가 후의 안전성에 대한 자료가 나올 때까지는 장겹침증의 병력이 있는 영아에게는 접종하지 않는다. 


 

 

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