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예방접종 -5

관리자 | 기사입력 2008/01/31 [11:29]

예방접종 -5

관리자 | 입력 : 2008/01/31 [11:29]
 

소아에서 7가 폐구균 단백 결합 백신의 최신 지견


▲최은화 교수<서울의대>
1. 폐구균 질환의 임상상과 역학

폐구균(streptococcus pneumoniae:pneumococcus)은 그람 양성 쌍구균으로서, 피막 다당질의 혈청학적 성질에 따라 현재까지 약 90여 개의 혈청형으로 구분된다. 이 중 약 10여 가지 혈청형에 의하여 대부분의 폐구균 감염증이 발병하며, 각 지역과 시대, 그리고 연령에 따라 흔한 혈청형에 차이가 있다.

 

폐구균은 소아의 급성 중이염과 침습 세균 감염증의 가장 흔한 원인균이며, 부비동염, 지역사회 획득 세균 폐렴 및 결막염의 흔한 원인이고, 안와주위 봉와직염, 심내막염, 심낭염, 골수염, 화농성 관절염 및 연조직 감염을 간혹 일으킨다. B형 인플루엔자균 백신을 기본 예방접종으로 광범위하게 사용하는 지역에서는 폐구균과 수막구균이 영아 및 어린 소아에서 발생하는 세균 수막염의 가장 흔한 원인이다. 

 

폐구균에 의한 감염은 영아 및 어린 소아와 65세 이상의 고령자에게 흔하다. 어린 소아와 65세 이상의 고령자 외에도, 해부학적 또는 기능적 무비증(겸상구 빈혈, 비장 적출 등), 면역 저하 요법(특히, 조혈계 또는 림프계의 종양), 선천성 또는 후천성 면역 결핍증(hiv 감염 포함), 인공 와우(cochlear implant), 만성 신질환(신증후군 포함), 당뇨병, 울혈성 심부전, 또는 만성 폐질환이 있는 경우에 심한 폐구균 감염증의 위험이 높다. 뇌척수액의 누출(csf leakage)이 있는 경우에도 폐구균에 의한 수막염이 반복해서 발생할 수 있다.

 

최근에는 어린이집 또는 유아원 등 보육 시설에 다니는 소아들에서는 폐구균의 비인두 보유율이 높으며 폐구균 감염증의 다발예가 자주 보고된다. 보육원에 다니는 5세 미만의 소아는 집에서 지내는 같은 연령의 소아보다 침습 폐구균 질환에 걸리는 빈도가 2-3배 높다.


2. 국내 역학

국내에서도 폐구균은 소아에서 세균 질환의 가장 흔한 원인일 것으로 생각된다. 1996년부터 2005년까지 10년 동안 전국 18개 대학병원의 세균성 침습 감염에 대한 연구 결과, 폐구균 감염증은 연령 3개월-5세까지 면역력이 정상인 소아에서 발생한 침습 세균 질환 279례 중 123례로 전체의 44%를 차지하였다. 우리나라 소아의 구인강 집락균과 임상 검체에서 분리된 균주의 혈청형 분포는 19f, 23f, 19a, 6b, 6a, 14 및 9v 등이 흔한 것으로 나타났다.

 

또, 단일 기관에서 1991년부터 2006년까지 혈청형 분포의 변화 양상을 분석한 연구 결과, 백신이 도입되기 전부터 7가 단백 결합 백신에 포함된 혈청형이 감소한 반면, 혈청형 19a를 비롯한 백신관련 혈청형이 증가 추세에 있는 것으로 나타났다. 우리나라의 소아에서 분리된 폐구균의 항생제 내성률이 높은 것은 잘 알려진 사실로, 전체 균주의 약 85%가 페니실린 내성을 보이고 침습 감염 균주는 페니실린 내성률이 80% 정도의 상태로 유지되고 있다. 전체 균주의 혈청형별 페니실린 내성률은 백신 혈청형이 95%, 백신관련 혈청형이 91%, 그리고 비백신 혈청형이 46% 정도이다. 


3. 폐구균 단백 결합 백신(pneumococcal protein conjugate vaccine)

폐구균 백신에는 크게 다당질 백신과 단백 결합 백신의 두 가지가 있는데, 이 글에서는 주로 7가 폐구균 단백 결합 백신에 관하여 논의하고자 한다.

 

폐구균 다당질 백신은 침습 폐구균 감염의 위험이 가장 높은 2세 미만 소아에서는 면역원성 및 예방 효과가 낮다. 그러므로, B형 인플루엔자균의 prp-단백 결합 백신같이 폐구균의 다당질과 운반체 단백을 결합시킨 폐구균 다당질 단백 결합 백신이 개발되었다. 단백 결합 백신은 현재까지 알려진 최소한 90가지의 혈청형 중에서 영아 및 어린 소아에서 감염을 잘 일으키는 주요 혈청형을 선택하여, 각 혈청형의 정제된 다당질(각 혈청형 1-5 μg)을 단백과 결합시킨 후 혼합한 것이다. 현재까지 개발된 단백 결합 백신에 포함된 혈청형은 7-13가지이다.

 

7가 단백 결합 백신(prevenartm, wyeth)은 유일하게 허가받은 단백 결합 백신으로, 미국에서는 2000년 2월부터 영아의 기본접종으로 인가되어 사용되고 있으며, 2001년 말부터 유럽 여러 국가에서 사용되고 있다. 국내에서도 2003년 11월부터 7가 단백 결합 백신이 도입되어 사용되고 있다. 이 백신 0.5 ml에는 4, 9v, 14, 18c, 19f 및 23f의 다당질 2 μg과 6b의 다당질 4 μg(총 16 μg의 다당질),약 20 μg의 crm197 운반체 단백 및 면역 보강제로서 0.125 mg의 알루미늄 제제 등이 포함되어 있다. 치메로살이나 다른 방부제는 들어 있지 않다.

 

7가 폐구균 단백 결합 백신의 안전성과 면역원성에 대한 무작위 연구 결과, 영아에게 2, 4, 6개월 및 12-15개월에 접종한 후 항체 반응은 매우 우수한 것으로 나타났다. 2, 4, 6개월에 3회 접종 후 92-100%에서 백신에 포함된 7가지 모든 혈청형에 대한 항체가가 최소한 0.15 μg/ml 이상으로 상승하며, 51-90%에서 최소한 1.0 μg/ml 이상에 도달한다.

 

또, 12-15개월에 추가 접종하면 모든 혈청형에 대한 항체가가 신속하게 상승한다. 국내에서 202명의 영아를 대상으로 2, 4, 6개월에 7가 결합 백신을 접종한 후 백신의 면역원성과 안전성을 조사한 다기관 연구에서, 두 번째 접종 후 항체가를 측정한 영아의 63-98%가, 그리고 세 번째 접종 후 항체가를 측정한 환자의 97-100%가 항체가 0.35 μg/ml 이상의 면역원성을 보였다. 두 번째 접종 후 7가지 혈청형에 대한 기하 평균치는 모두 0.35 μg/ml 이상이었으며, 6b를 제외한 나머지 6가지 혈청형에 대하여 1 μg/ml 이상의 항체가를 나타냈다. 이 연구에서 심각한 이상 반응은 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 국내 영아의 면역원성이 미국, 유럽 및 대만의 영아에 비하여 더 높을 것을 시사한다.

 

단백 결합 백신의 질병 예방 효과에 대해서는 현재까지 대규모의 시판전 임상 연구와 미국 질병관리본부의 주관하에 active bacterial core(abc) 감시를 통하여 주로 침습 질환에 대한 예방효과를 평가하였다.

 

미국에서 2000년 초반부터 7가 단백 결합 백신을 기본 접종으로 사용한 후 abc 감시 결과 백신 접종군에서 침습 폐구균 질환을 예방하는 효과와 함께 비접종군에서도 군집 면역으로 인한 폐구균 질환의 감소 효과를 나타내는 것으로 보고하였다. 2005년의 침습 폐구균 질환의 빈도를 연령별로 비교하면 백신 사용 전에 비하여 1세 미만의 영아에서 77%, 1세에서 82%, 2세에서 75%, 3세에서 61%, 그리고 4세에서 26%씩 각각 감소된 것으로 나타났다. 5세 미만의 소아에서 백신 혈청형에 의한 침습 질환의 빈도는 백신 사용전 5세 미만 소아 10만명 당 81례에서 2005년 1.5례로 98%가 감소된 것으로 보고하였다. 백신 접종군에서 각 혈청형별 백신 효과는 대조군에 비하여 19f를 제외한 6가지 혈청형이 93-100%의 효과를 보인 반면 19f는 그 효과가 87%로 가장 낮은 것으로 보고되었다. 백신관련 혈청형에 대한 효과는 6a가 76%, 19a가 26% 정도로 보고되어 19a에 대한 교차 방어 효과는 낮은 것으로 나타났다.

 

최근의 연구에서 7가 백신 사용 후 침습 질환에서 혈청형의 대치 현상이 나타나는 것으로 밝혀져 관심이 집중되고 있다. 대치 현상이란 백신 접종 후 백신 혈청형의 감소와 동시에 백신에 포함되지 않은 혈청형의 증가가 관찰되는 현상을 말한다. 하지만, 백신혈청형에 의한 질환 감소에 비하여 비백신 혈청형에 의한 질환의 증가 정도는 아직 작은 것으로 판단하고 있다.

 

비백신 혈청형에 의한 침습 질환의 증가 중 혈청형 19a에 의한 질환이 가장 현저한 것으로 보고되었는데 미국 abc 감시 결과에 의하면 백신 사용전에 비하여 2003-2004년에 19a에 의한 질환은 5세 미만 10만명 당 2.6례에서 6.5례로 증가한 것으로 보고하였다. 혈청형 19a의 증가는 페니실린 내성과 다제약제 내성의 증가, 그리고 백신 회피 현상을 시사하는 피막 전환(capsular switching)과 새로운 유전형의 출현 등이 동반되어 나타나는 것으로 보여져 백신의 효과가 감소될 수 있음을 의미하는데, 이에 대한 지속적인 관찰이 요망된다.

 

단백 결합 백신의 급성 중이염에 대한 효과는 비인두 집락균의 변화로 백신 혈청형이나 백신관련 혈청형에 의한 급성 중이염은 감소시키나, 비백신 혈청형에 의한 급성 중이염은 증가하는 것으로 판단되어 향후 추이에 대한 관찰이 요망된다. 대부분의 연구에서 미국에서 7가 백신 사용 후 침습 균주의 페니실린과 다른 항생제에 대한 내성률이 감소한 것으로 나타났다. 항생제 내성률이 감소하게 된 원인은 항생제 내성률이 높은 백신 혈청형이 감소하고, 비접종군에 비하여 백신 접종군 소아에 항생제를 덜 사용하기 때문에, 백신 접종군에서 선택 압력(selective pressure)으로 인하여 내성균을 획득할 가능성이 낮기 때문인 것으로 생각한다.

 

우리나라에서 7가 단백 결합 백신은 권장 접종의 형태로 사용되고 있다. 2003년 11월에 도입되어 2007년 중반 현재 지역적인 차이는 있으나, 백신 접종 대상 연령아의 약 25-30% 정도가 접종받고 있다. 우리나라에서도 폐구균이 소아에서 침습 감염의 가장 중요한 원인균의 하나이기 때문에 영아에게 접종을 고려하여야 한다. 그러나, 백신의 접종 비용이 매우 고가라는 점을 고려하여, 보호자에게 질병의 위험과 백신 접종으로 얻을 수 있는 이점 및 비용 등에 대하여 충분히 설명한 후에 개개인에 따라 신중하게 접종 여부를 결정하여야 하며, 현재로서는 모든 영아에게 기본 접종으로 추천하지는 않는다. 침습 폐구균 감염의 위험이 높은 소아들에게는 반드시 접종하여야 한다.

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#백신
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