당뇨병 치료의 전망

▲이문규 교수<성균관의대>     ©

최근 대한당뇨병학회의 기초통계연구에 의하면 우리나라 성인의 당뇨병 유병률은 7.7%로 약 270만 명 정도로 추산되며, 이에 의해 지출되는 연간 건강보험 총진료비는 3조 1800억 원으로 전체 건강보험 총진료비의 19.2%를 차지한다고 보고하였다. 현 추세대로라면 2030년에는 우리나라 전 인구의 10.85% 즉, 545만 명이 당뇨병 환자가 될 것으로 예상된다.

그러나 이들 당뇨병 환자에서 당화혈색소가 7.0% 미만으로 혈당 조절이 적절하게 이루어지고 있는 경우는 전체의 약 40%에 불과하며 당뇨병과 더불어, 동반된 고지혈증, 고혈압 모두가 목표에 도달한 환자는 3% 미만으로 보고하여 그 심각성을 잘 말해 주고 있다. 이처럼 지속적인 혈당 조절이 어려운 이유는 당뇨병 치료를 시작한 이후에도 베타세포의 기능은 지속적으로 감소하여 기존의 경구혈당강하제를 단독 혹은 병합하여 사용하여도 결국에는 점차 혈당이 상승하여 치료 실패에 이르기 때문이다.

실제로 UKPDS 연구를 보면 단독요법 9년 후에는 약 25%의 환자만이 당화혈색소 7.0% 미만으로 조절이 가능했다. 특히 한국인 제2형 당뇨병의 경우 서구인과는 달리 대부분이 비비만형이고 공복인슐린 농도가 상대적으로 낮게 관찰되며, homa 모델 등에서 나타나는 것처럼 인슐린저항성의 정도가 높지 않을 것으로 생각된다. 하지만 한국인 비비만형 당뇨병 환자의 경우 내당능장애 단계에서도 이미 보상적 인슐린 분비 증가 소견이 관찰되지 않고 조기 인슐린 분비반응이 둔화되어 있으며, 당뇨병이 진행됨에 따라 그 정도가 더욱 심해짐이 보고되었다.

결국 한국인 당뇨병의 병인에는 베타세포의 인슐린 분비 장애가 매우 중요한 역할을 하고 있다고 생각되며 이는 유전적 요인, 모체 자궁내의 환경, 영유아기의 환경 등에 의한 베타세포의 양적 결핍과 충분한 재생 능력의 제한이 원인일 것으로 생각된다.

앞서 언급한 바와 같이 당뇨병 환자의 경우 기존의 모든 치료에도 불구하고 시간이 지남에 따라 점차 베타세포의 기능이 감소하며, 한국인 당뇨병에서 베타세포 기능 부전이 주된 문제라는 관점에서 볼 때 최근 소개된 GLP-1 유사체나 dipeptidyl peptidase iv (ddp-iv) 억제제와 같은 인크레틴 유사체는 새로운 당뇨병 치료제의 하나로서 매우 고무적이다. 이미 1900년대 초반에 음식을 섭취하면 위장관 점막에서 생산되는 어떠한 물질이 췌장을 자극하여 혈당을 낮출 것이라는 개념이 도입되었다.

실제로 이러한 개념은 1960년대 중반, 경구로 포도당을 투여할 경우 동량의 포도당을 정맥으로 투여할 경우와 비교하여 인슐린 분비가 크게 증가하는 것을 관찰함으로써 입증되었다. 이를 인크레틴 효과라 하며 현재 인크레틴 호르몬에는 GLP-1과 gip 두 종류가 알려져 있다. 하지만 제2형 당뇨병 환자에서 gip에 대한 베타세포의 반응은 현저하게 감소하며 이러한 이유로 현재 당뇨병 치료제로서 GLP-1에 초점이 맞춰지고 있다.

GLP-1은 회장과 대장의 l 세포에서 분비되며, 그 주된 작용은 인슐린의 분비를 증가시키는 것으로 포도당 농도에 의존적으로 작용하여 혈당이 4.5 mmol/l 이하로 떨어지면 인슐린 분비를 자극하지 않고 따라서 저혈당이 발생하지 않는 장점이 있다. GLP-1은 인슐린 분비를 자극할 뿐만 아니라 인슐린의 생합성, 인슐린 유전자 발현을 증가시키고, 베타세포 기능에 중요한 pdx-1, glut-2, glucokinase 등의 유전자 발현 또한 촉진시킨다.

또한 GLP-1은 베타세포의 증식과 췌관 상피세포로부터 새로운 베타세포로의 분화를 촉진하며 세포사멸의 억제에도 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 결국 GLP-1은 베타세포를 보존하고 양적으로 증가시키는 역할을 한다고 정리할 수 있으며, 한국인처럼 베타세포의 양적, 기능적 부족이 문제되는 상황에서 이러한 사실은 주목할 만하다고 하겠다.

이외에도 GLP-1은 글루카곤 분비를 억제하는데 이 또한 포도당 농도에 의존적으로 작용하여 높은 혈당에서는 글루카곤 분비를 억제하고 낮은 혈당에서는 글루카곤 분비를 억제하지 않는다. 또한 위장관 운동을 억제하여 위배출 속도를 지연시키고 시상하부의 포만중추에 작용하여 식욕을 억제해서 조기에 포만감을 느끼게 하고 음식물 섭취를 감소시킨다.

이처럼 여러 가지 장점이 있음에도 불구하고 GLP-1은 혈중 반감기가 2분 정도 밖에 되지 않아 약제로 개발하는데 많은 제한점이 있었다. 이러한 제한점을 극복하기 위해 여러 가지 시도들이 있었으며 현재는 혈중에서 GLP-1을 분해하는 효소인 dpp-iv에 저항성을 보이는 GLP-1 유사체와 dpp-iv를 직접 억제하는 두 가지 방법으로 치료제를 개발하여 임상에 도입을 앞두고 있다.

구체적으로 개개의 약제를 간단히 살펴보면 현재 dpp-iv에 저항성을 나타내는 GLP-1 유사체로는 미국 독도마뱀의 침샘에서 처음 분리한 exendin-4 (exenatide, byetta)가 개발되어 있으며 메트포르민, 설폰요소제와의 병합 요법에서 약 1% 정도의 당화혈색소 감소 효과를 보였고, 설폰요소제와의 병합 초기에 경증-중등도의 저혈당이 보고되었지만 중증의 저혈당은 관찰되지 않았다. 현재 1주일에 1회 주사하는 exenatide lar가 개발 중이다.

또 다른 종류의 GLP-1 유사체인 liraglutide는 천연 GLP-1에 아실기를 연결하여 혈중에서 알부민과 결합함으로써 dpp-iv에 분해되지 않고, 주사 부위에서 천천히 흡수되어 1일 1회 주사로 혈당 조절이 가능하다는 장점이 있다. dpp-iv 억제제로는 vildagliptin, sitagliptin, 그리고 saxagliptin 등이 임상시험 중에 있으며, 세가지 약제 모두 한국인을 포함하여 이전에 투약 받은 적인 없는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 다국적 3상 임상연구가 진행되었다.

한 가지 결과를 살펴보면 vildagliptin 단독, pioglitazone 단독, 그리고 두 가지 약제를 병합하여 24주간 치료하였을 때 병합군에서 기저 당화혈색소 8.6~8.8%로부터 1.93% 감소하였으며 한국인의 경우 2.03% 감소하였다. 이러한 감소 효과는 우리나라를 포함한 아시아인에서 비아시아인에 비교하여 더욱 두드러진 경향을 보였다.

최근 발표된 29개 연구의 메타분석 결과를 보면 위약군과 비교하여 GLP-1 유사체와 dpp-iv 억제제의 경우 당화혈색소 를 각각 0.97%, 0.74% 감소시켰으며, GLP-1 유사체의 경우 위약과 인슐린에 비교하여 각각 1.4kg, 4.8kg의 체중 감소효과를 보였다. 이처럼 GLP-1을 표적으로 하는 치료법들은 여러 가지 특장점을 가지고 있지만 GLP-1 유사체인 exenatide (byetta)의 경우 하루 2회 피하주사를 해야 하며 GLP-1의 혈중 농도가 5배 이상 증가하여 생리적이지 못하다는 지적이 있다.

또한 오심, 구토와 같은 위장관계 부작용이 위약군과 비교하여 의미 있게 증가하였다. dpp-iv 억제제의 경우는 GLP-1 유사체와 비교하여 경구 투여가 가능하고 위장관계 증상이 적으며 GLP-1의 증가가 좀더 생리적인 농도와 유사하다는 장점이 있으나 체중 감소의 효과가 없고 GLP-1 유사체와 비교하여 혈당 감소 효과가 조금 떨어지며 무엇보다도 dpp-iv가 인체 다른 곳에도 널리 분포하고 있기 때문에 장기적인 비선택적 dpp-iv 억제에 의한 부작용의 우려가 있다. 한 예로 dpp-iv는 t 림프구의 작용에 중요한 역할을 한다고 알려져 있으며, 실제로 메타분석 결과에서도 dpp-iv 억제제를 사용한 경우 비인후염, 요로감염 등이 위약군과 비교하여 의미 있게 증가하였다.

최근 수년간 인슐린의 분자 구조를 유전공학적으로 개조한 인슐린 유사체가 개발되어, 좀더 생리적인 리듬에 가까운 인슐린의 투여가 가능하게 되었다. 즉, 인슐린 글라진과 같은 지연형 인슐린은 하루 1회 피하주사로 기저 인슐린을 효과적으로 공급하는 역할을 하고, nph 인슐린에 비하여 저혈당 발생은 유의하게 감소한 것으로 증명되었다.

최근 인슐린 데티머가 역시 기저 인슐린의 공급을 목적으로 개발되었다. regular insulin보다 작용시간이 짧은 초속효성 인슐린(인슐린 리스프로, 아스파트, 글루리신)도 개발되어 주로 식후 고혈당을 효과적으로 개선시키는 목적으로 사용되고 있다. 그러나 여전히 피하주사를 해야 하는 불편함이 있는데, 최근 이러한 피하주사의 불편함을 개선할 수 있는 흡입형 인슐린 제제가 개발되어 현재 임상시험이 진행 중이다. 현재까지는 속효성 인슐린과 대등한 효과를 보이는 것으로 알려져 있으나, 아직은 장기간에 걸친 효과 검증이 이루어지지 않았고, 가격이 비싼 단점이 있다. 주사제 및 경구 혈당강하제 이외에 향후 기대되는 치료법으로 췌장소도이식을 들 수 있다. 아직은 췌장이식에 비하여 효과가 미미하지만, 앞으로 줄기세포 연구가 활발하게 이루어져 성과를 이룰 경우, 충분한 양의 체도세포를 이식할 수 있는 단계가 올 것으로 예상할 수 있다.     

당뇨병 환자 개개인에서 혈당이 상승하게 되는 기전과 그에 따른 약물 반응은 사람마다 차이가 있을 수 있다. 즉, 좀더 다양한 혈당 조절 기전을 밝혀내고 개개인의 유전적 특성을 이해한다면 소위 당뇨병도 개개인의 맞춤형 치료가 가능한 시대가 올 수 있을 것이다. 제2형 당뇨병의 경우 단일 유전자 이상이 아닌 비교적 흔하게 관찰되는 여러 종류의 유전자 이상이 복합적으로 작용하여 발생한다고 알려져 있으며 그 후보 유전자로 tcf7l2, calpain 10, ppar-gamma, kcnj11 등이 있다.

그 중 calpain 10은 게놈 스캔을 통해 처음 발견된 당뇨병 관련 유전자로 이 유전자의 다형성 (polymorphism)이 제2형 당뇨병에서 베타세포의 인슐린의 분비 및 작용, 지방세포와 관련된 인슐린 저항성, 그리고 미세혈관합병증과 연관된다고 알려져 있다.

한국인에서도 calpain 10 유전자 다형성과 제2형 당뇨병 환자에서 대사증후군과의 연관성이 밝혀진 바 있으며 앞으로 이를 표적으로 하는 새로운 당뇨병 치료제의 개발이 기대된다.

불과 수십 년이라는 짧은 기간 동안 제2형 당뇨병은 폭발적인 증가 추세에 있다. 이 기간 동안 우리의 유전자에 어떠한 변화가 생기지는 않았겠지만 생활습관 등의 외부 환경의 변화에 의한 비만 인구의 증가가 당뇨병 발생에 중요한 역할을 했을 것이라는 것은 쉽게 생각할 수 있다. 이러한 맥락에서 본다면 현재 이용 가능한 수많은 당뇨병 치료제들과 또한 미래에 새롭게 선보일 다양한 치료법에도 불구하고 당뇨병의 예방 및 치료에 있어 운동 및 식사 조절이 근간이 되어야 한다는 사실은 미래에도 변함이 없을 것으로 생각된다.

▲- GLP-1의 신체 조직에서의 작용 - (baggio ll, drucker dj. gastroenterology. 2007;132(6):2131-57)