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당뇨병 치료 - 지금은 변해야 한다 -3

관리자 | 기사입력 2008/01/31 [10:44]

당뇨병 치료 - 지금은 변해야 한다 -3

관리자 | 입력 : 2008/01/31 [10:44]
 

경구혈당강하제 다제요법의 장단점


▲김두만 교수<한림의대>
당뇨병에서 혈당 조절이 중요함은 1993년에 발표된 DCCT 연구결과와 1999년 UKPDS 결과에서 확인되었다. 특히 UKPDS 결과는 엄격한 혈당조절로 제2형 당뇨병의 만성합병증 특히 미세혈관합병증을 예방 및 진행 억제가 가능함을 재확인시켜 주었다. 또 UKPDS 결과는 장기간 혈당을 만족할만한 수준으로 조절하기 위해서는 여러 혈당강하제의 병합요법이 필요하고 때로는 인슐린 사용도 고려해야 한다는 사실을 인식시켜주었다.

 

일반적으로 제2형 당뇨병의 혈당조절을 위해 사용되는 처방에는 1) 임상영양요법 2) 경구 혈당강하제 단독요법 3) 경구 혈당강하제 병합요법 4) 경구 혈당강하제-인슐린 병합요법 5) 인슐린 요법을 들 수 있다. 임상영양요법은 혈당조절의 기본이 되는 처방이지만 당뇨병 환자의 공복혈당이 200 mg/dl 초과 또는 식후 혈당이 250 mg/dl을 넘는 경우에는 임상영양요법 단독으로는 혈당을 정상화시킬 수 없기 때문에 약물요법이 필요하게 된다.

 

고전적으로 제2형 당뇨병 환자의 약물요법으로 경구 혈당강하제를 주로 처방하고 있으며, 대부분의 경우에는 단독요법으로 시작하여 혈당조절 정도를 판단하여 서로 다른 성격의 약제를 병합하는 병합요법으로 진행하는 것이 일반적인 방법이다. 그러나 처음부터 서로 다른 기전을 가진 다양한 약제를 병합하여 치료하는 것이 목표 혈당 조절(당화혈색소 7% 미만)에 도달하고 유지하는데 유리할 것이라는 가정을 해볼 수 있다. 

 

대부분의 경구 혈당강하제들이 최대용량의 50% 정도에서도 최대 혈당 강하효과에 거의 근접하는 약효를 보이고 단일약제를 최대용량까지 사용하였을 경우 약제 부작용도 최대가 되므로 2가지 약제를 저용량으로 조기에 병합하여 사용하는 것이 부작용을 최소화하고 약제비 측면에서도 우위를 보일 수 있다는 것이다. 그리고 제2형 당뇨병의 초기부터 경구 혈당강하제 병합요법을 실시하여 철저한 혈당조절을 이룩하는 것이 제2형 당뇨병의 자연 경과에 좋은 영향을 미칠 것으로 보고한 연구들도 있다. 실제로 미국의 제2형 당뇨병 치료 권고안에 의하면 당화혈색소가 6.5% 이하가 되도록 하되 초기부터 이와 같은 목표를 지속적으로 유지할 수 있도록 여러 가지 병합요법을 적극적으로 고려하라고 권유하고 있다(그림 1).

 

1. 설폰요소제(su)와 메트포르민(met) 병합요법

제2형 당뇨병의 발생에 있어서 인슐린저항성과 인슐린 분비능 감소가 관여한다는 점에는 이론의 여지가 없다. 그러나 당뇨병이 진행하는 어느 시점에 인슐린저항성과 인슐린 분비능 감소, 두 가지 중에 어떤 인자가 더 중요한 역할을 하는지 구분하기는 쉽지 않다. 그러므로  인슐린분비촉진제로 작용하는 설폰요소제와 인슐린 저항성을 감소시키는 작용을 가진 메트포르민의 병합요법은 제2형 당뇨병의 병인과 관련하여 볼 때에 의미있는 병합요법이다. 설폰요소제나 메트포르민을 단독 투여한 경우에 연간 5-10%의 환자에서 혈당강하 효과가 줄어드는 이차 약제실패가 발생한다. 또한 공복혈당 200 mg/dl 이상의 고혈당이 심한 환자에서 이들 약제의 단독처방은 일차 약제실패가 흔한 것으로 보고되어 있다.

 

설폰요소제 투여 후에 발생한 이차 실패 환자를 대상으로 su+met 병합요법의 효과를 su 또는 met 단일 요법과 비교한 연구들을 보면 이들 연구 대부분에서 단일제제에 비해 우수한 혈당강하 효과가 있었으며 각각의 단일 제제의 사용보다 투여 용량을 감소시킬 수 있었다. 최근에는 제2형 당뇨병 환자의 최초 처방약제로서 su+mf 병합요법에 대한 결과가 보고된 바 있다. 최초 처방약제로서 su-met 복합제를 투여하여 su 혹은 met 단일요법과 혈당 조절을 비교한 결과를 보면 대부분의 연구에서 단독요법과 비교하여 우수한 혈당강하 효과(평균 hba1c 감소 1.5~2%)를 보였다.

 

UKPDS 결과에 의하면 su에 met를 추가한 환자에서 su 단독요법환자에 비해 사망률이 높았다 (30.3/1000/yr vs. 19.1/1000/yr). 그러나 최근 영국의 대규모 환자를 대상으로 분석한 결과에 의하면 su 단독요법을 받은 환자와 su+met 병합요법을 받은 환자의 사망률과 전혀 차이가 없음이 보고되어 있어 UKPDS의 결과를 해석함에는 신중을 기해야 할 것이다. 즉 UKPDS에서 su에 met을 추가 처방 받은 환자의 사망률이 높았던 것은 이들에서 약물자체보다는 고혈당이 더 심했던 것에 기인한다고 해석할 수 있다. 이외에 su-met 병합요법에서 저혈당이나 소화기계 부작용은 su, met 단독요법과 비교하여 큰 차이가 없는 것으로 보고되었다.

 

2. 메트포르민(met)과 thiazolidinedione(tzd) 병합요법

메트포르민 단독으로 혈당이 잘 조절되지 않는 348명의 당뇨환자들에서 메트포르민 과 rosiglitazone의 병합요법의 효과를 보고한 연구를 보면 메트포르민 2.5 g과 rosiglitazone 4 mg, 8 mg을 병합한 군에서 위약군에 비해 당화혈색소는 각각 1.0%, 1.2% 감소하였고 공복혈당은 각각 39.8 mg/dl, 52.9 mg/dl가 감소되었다.

 

새로 진단된 당뇨병 환자들에게 메트포르민과 tzd의 일일 일회 병합요법과 다른 약제들과 효과를 비교한 연구 결과를 보면 메트포르민과 tzd 병합요법군을 a, 여기에 glimepiride까지 병합한 군을 b, 세 약물에 인슐린을 하루 한차례 투여받는 군을 c라고 했을 때 평균 hba1c가 각각 6.2%, 6.9%, 7.6%였고 7.0% 미만인 경우가 각각 91.9%, 21.7%, 36.4%로 제2형 당뇨병의 초기 치료로서 metformin+tzd 병합요법이 더 좋은 혈당조절을 보였다.

 

empire (escalation of metformin therapy vs. initiation of rosiglitazone early) 연구에서는 메트포르민 최고 용량을 사용한 경우보다 더 적은 용량에서 rosiglitazone을 병합한 경우에 혈당 조절 효과가 더 좋았다.

 met + tzd 병합요법이 혈당조절의 효과도 좋고, 베타세포 기능을 어느 정도 보존하는 효과도 있으며, 저혈당 발생이 적은 점 등은 장점으로 들 수 있다. 그러나 tzd 단독요법보다는 적지만 체중 증가 및 부종의 발생이 많은 점, 최근에 논란이 되고 있는 tzd와 심혈관질환의 발생과의 관련성이 명확하게 밝혀지지 않은 점, 그리고 tzd 계열의 약값이 비싼 점 등은 met + tzd 병합요법의 단점으로 여겨진다.

 

3. 설폰요소제(su)와 thiazolidinedione(tzd) 병합요법

 설폰요소제 단독 투여로 혈당조절이 불량한 환자에게 tzd (rosiglitazone 8 mg)를 26주간 병합하여 이를 설폰요소제 단독 최대용량 증량군(glibenclamide 15 mg)과 비교한 결과 당화혈색소와 공복혈당이 유의하게 감소하였다. 또 설폰요소제(gliclazide 160 mg)로 조절이 불량한 환자에게 tzd (rosiglitazone 8 mg)를 26주간 병합하여 이를 설폰요소제 단독 최대용량 증량군(gliclazide 320 mg)과 비교한 결과 tzd 병합군이 당화혈색소 개선 및 7% 미만으로 도달한 환자비율(48% vs. 22%)이 더 우세하였고 저혈당 빈도도 현저히 적었다. 설폰요소제 단독요법으로 혈당 조절이 불량한 환자에게 tzd (pioglitazone 15-45 mg) 혹은 메트포르민(850-2550 mg)을 52주간 병합투여한 결과를 비교한 최근 연구를 보면 당화혈색소, 공복혈당이 모든 군에서 비슷하게 감소하였으나, 소변 알부민/크레아티닌 비를 보면 su+met군에 비해 su+tzd군에서 유의하게 15% 감소하였다.

 

su+tzd 병합요법은 다른 병합요법과 비슷하거나 더 좋은 혈당 조절 효과를 보이지만, 체중증가나 부종의 부작용이 많은 단점과 앞에서 언급한 tzd와 심혈관질환의 발생과의 관련성이 명확하게 밝혀지지 않은 점 등은 앞으로 해결해야 할 문제로 생각된다.

 

4. a-glucosidase 억제제(agi)와 타 약제의 병합요법

설폰요소제 단독 치료에서 실패한 65명의 환자들을 대상으로 acarbose와 위약군으로 나눈 후 24주간 f/u 해 본 결과에 의하면 acarbose를 병합하였을 때 혈당 조절 효과가 더욱 우수하였다. 설폰요소제 단독 치료로 혈당 조절이 적절하게 이루어지지 못한 일본인 124명을 대상으로 voglibose와 설폰요소제로 병합치료를 시행한 군과 설폰요소제 단독 치료군으로 분류하여 3년간 연구를 진행한 결과에 의하면 병합요법군이 보다 더 오랜 기간 동안 혈당이 잘 조절되는 것으로 나타났다.

 

식사조절과 메트포르민 투여에도 혈당 조절이 불충분했던 환자 148명을 대상으로 24주간 시행한 연구 결과를 보면 acarbose와의 병합요법이 혈당조절에 더 효과적이었다. 메트포르민 단독요법으로 혈당이 불완전하게 조절되고 있는 비만한 제2형 당뇨병 환자 83명에게 acarbose 투여군(40명)과 위약군(43명)으로 분류 하여 24주간 치료 후 결과를 비교한 연구에 의하면 메트포르민 단독 요법에 실패한 비만한 제2형 당뇨병에서 acarbose 병합요법이 효과적인 것으로 보고하였다

 

두 약제 모두 위장관 부작용이 있는 약물이므로 소화장애, 설사, 방귀 증가 및 복부 팽만감 등의 부작용이 있을 수 있지만 용량을 서서히 증량하면 이런 부작용은 최소화할 수 있고, 부작용이 있더라도 일시적으로 용량을 감소하면 증상이 없어지는 경우가 많다. 그리고 agi는 체중 증가의 부작용이 없으므로 비만한 제2형 당뇨병 환자에게 좋은 약물이며 특히 메트포르민과의 병합 투여는 체중감소도 어느 정도 가져올 수 있어서 장점으로 생각된다.

 

5. meglitinide 계 약물과 타 약제의 병합요법

메트포르민 단독요법으로 당화혈색소 7.1% 이상인 환자 83명을 대상으로 repaglinide와 메트포르민의 병합요법군이 repaglinide 또는 메트포르민 단독요법을 비교한 연구에 의하면 병합요법군이 당화혈색소와 공복혈당이 의미있게 더 감소하였다.

 

당화혈색소 6.8∼11.0% 사이의 환자 700여 명을 대상으로 nateglinide와 메트포르민 병합요법군을 각 약제의 단독사용군과 비교한 연구에 의하면 병합요법군에서 당화혈색소와 공복혈당을 유의하게 낮출 수 있었다. 당화혈색소 7% 이상의 환자 252명을 대상으로 한 연구에서 repaglinide와 rosiglitazone 병합사용군은 repaglinide 또는 rosiglitazone 단독사용군보다 당화혈색소와 공복혈당을 유의하게 낮출 수 있었다고 보고한 연구도 있다. 기존의 단일제제로 투약한 경우에 치료가 실패한 환자들에게 pioglitazone과 repaglinide 병용 투약 시에 당화혈색소 및 공복 혈당을 유의하게 감소시킬 수 있었다는 결과도 있다.

   

meglitinide계열의 약물은 작용 시간이 짧은 인슐린 분비촉진제이므로 식후 혈당 조절에매우 좋은 약물이지만 일반적으로 설폰요소제가 갖고 있는 부작용은 비슷하게 나타난다. 그래서 tzd와 병합한 경우는 체중증가와 부종이 문제가 된다. 그러나 메트포르민과 병합한 경우에는 그렇지 않다.

 

6. 경구 혈당강하제 3제요법

과거부터 인정되던 경구혈당강하제 3제요법은 설폰요소제/메트포르민/알파-글루코시데이즈 억제제의 병합요법을 의미하는 것이었다. 그러나 새로운 계통의 약물인 tzd의 사용이 증가하면서 알파-글루코시데이즈 대신에 tzd를 병합하여 사용하는 방법을 경구혈당강하제 3제요법으로 부르는 경향이 있다. 현재? 충분한 용량의 설폰요소제와 메트포르민을 사용하고 있음에도 불구하고 혈당조절 목표에 도달하지 못하면 tzd를 추가하게 된다.

 

3제요법은 경구 혈당강하제 병합요법에 인슐린을 추가하거나 인슐린만을 사용하기 전에 선택할 수 있는 치료법이지만, 아직 3제요법의 효과를 장기간 추적 관찰한 연구가 아직 많지 않다. 그러나 몇몇 연구결과에서 보듯이 적절한 환자를 선택하여 3제요법을 시도하면 좋은 혈당강하효과를 기대할 수도 있을 것으로 생각된다. 그러나? 경구혈당강하제 3제요법이 인슐린-경구혈당강하제 병합요법보다 비용-효과면에서 좋지 않다는 분석도 있고, 투여하는 경구 혈당강하제 약물의 투약량도 고려하면 환자의 순응도도 문제가 될 것이다. 또 앞에서 언급한 tzd의 심혈관계 부작용에 관한 최종 결론이 내려지기 전까지는 tzd 3제요법은 가능하면 사용하지 않는 편이 좋을 것으로 생각된다.


 

 

 

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