1. SGLT-2 억제제와 TZD 조합 - 이민영 교수(연세의대)  2. 메트포민과 설폰요소제 조합 - 서미혜 교수 (순천향의대)  3. DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제 조합 - 최종한 교수(건국의대)  4. 메트포민과 DPP4 억제제 병용 요법 - 양여리 교수(가톨릭의대)

   

4. 메트포민과 DPP4 억제제 병용 요법 - 양여리 교수 

 

▲ 서울성모병원 내분비내과 양여리

2형당뇨병 치료 가이드라인은 지난 10여 년 사이 큰 변화를 겪었다. SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제가 심혈관·신장 보호 효과를 앞세우며 치료 알고리즘의 핵심을 차지하게 되었고, 비만이 동반된 환자에서는 체중 감소를 위해 GLP-1 수용체 기반 치료가 대세로 자리 잡고 있다.

 

그럼에도 불구하고 실제 외래에서 마주하는 상당수 환자에게 메트포민과 DPP-4 억제제 조합은 여전히 가장 현실적인 첫 번째 선택지 중에 하나로 남아 있다.

 

두 약제의 병합요법은 저혈당 위험이 낮으면서도 강력하고 안정적인 혈당 강하 효과를 보이기 때문에, 특히 고령자와 다양한 만성질환을 동반한 환자에서도 비교적 안심하고 사용할 수 있다는 장점이 있다. 더불어 5년 이상 장기 추적한 VERIFY 연구를 비롯한 여러 장기 연구에서, 메트포민+DPP-4 억제제의 초기 병용요법이 단계적(add-on) 추가요법보다 우수한 혈당 조절의 지속성을 보인다는 근거가 축적되고 있다.

  

기전적 배경: 상호 보완적 작용을 하는 두 약제

 

메트포민은 가장 오래된 경구 혈당강하제 중 하나로, 장기 안전성이 가장 잘 입증된 약제이다. 최근 입지가 좁아지고 있기는 하지만 비용 대비 효과 또한 뛰어나 과거부터 여러 가이드라인에서 1차 선택 약제로 추천되어 왔다. 주요 작용 기전으로 AMP-activated protein kinase(AMPK)를 활성화하여 간 포도당 신생합성을 억제하고 근육과 지방조직에서 포도당 이용을 촉진하여 말초 인슐린 감수성을 증가시키며 일정 부분 식욕을 감소시켜 체중 증가를 유발하지 않는다는 특징을 가진다.

 

Dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) 억제제는 주로 소장에서 분비되는 인크레틴 호르몬(GLP-1, GIP)을 분해하는 DPP-4 효소를 억제하여, 내인성 인크레틴 농도와 작용 시간을 연장하는 약제이다. 이로 인해 포도당 의존적으로 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤 분비를 억제하며 주로 식후 고혈당을 개선하고 혈당 변동성을 줄이면서 보다 안정적인 혈당 조절을 가능하게 한다. 이러한 효과가 포도당 의존적으로 나타나기 때문에 저혈당 위험이 매우 낮으며, 설폰요소제나 인슐린과 달리 신질환, 고령자에서도 안전하게 사용할 수 있다는 점이 큰 장점이다.

 

두 약제는 각각 인슐린 감작성 개선제와 인슐린 분비 촉진제로서, 병용 시 당뇨병 발생 병인에서 중요한 인슐린 저항성과 인슐린 분비 저하를 동시에 보완할 수 있는 조합이다. 강력한 혈당 강하 효과를 보이면서도 저혈당과 체중 증가 위험이 거의 없어, 현재까지도 가장 많이 사용되는 2제 병합요법 중 하나로 자리하고 있다.

  

아시아인에서 두드러진 인크레틴 효과

 

아시아인은 서양인에 비해 상대적으로 체질량지수(BMI)가 낮은 상태에서도 내장지방이 많은 특징을 가지며, 인슐린 분비능이 더 빨리 저하되는 경향을 보인다. 이로 인해 동아시아인의 2형당뇨병은 인슐린 저항성보다 인슐린 분비능 장애가 보다 중심적인 역할을 하는 질환으로 이해되고 있다. 이런 관점에서 보면, 췌장의 β세포 기능을 보존, 증강시키는 인크레틴 기반 치료는 동아시아인에게 특히 잘 맞는 전략적 치료 옵션이라고 할 수 있다.

 

또한 서양인 2형 당뇨병 환자에서는 인슐린 분비능 저하와 함께 인크레틴 효과 자체가 뚜렷하게 감소되어 있는 것이 특징으로 알려져 있다. 반면 한국·일본을 포함한 동아시아 연구에서는 정상인과 당뇨병 환자 간 인크레틴 효과의 차이가 상대적으로 작거나, 일부 연구에서는 거의 유지되는 결과도 보고되었다.

 

이와 같은 인종 차이는 실제 혈당 강하 효과에서도 확인된다. 55개의 무작위 대조시험을 포함한 대표적인 메타분석에서, 참여자의 50% 이상이 아시아인이었던 연구에서는 DPP-4 억제제가 HbA1c를 평균 –0.92% 낮춘 반면, 비아시아인 위주 연구에서는 -0.65%에 그쳤다 (두 군 간 차이: –0.26%, p<0.001). 그리고 국내에서 진행된 여러 DPP-4 억제제 임상 연구에서도 평균 –1% 내외의 HbA1c 감소와 높은 목표 도달률이 반복적으로 보고되어 왔다.

 

이러한 근거를 종합하면, 동아시아인 당뇨병에서는 ① 상대적으로 보존된 인크레틴 효과, ② 인슐린 분비능 저하 중심의 병태 생리, ③ 비교적 낮은 BMI로 인해 인크레틴 기반 병용요법인 메트포민+DPP-4 억제제가 서양인보다 더 뚜렷한 혈당 강하 효과를 보이는 것으로 이해할 수 있다. 

 

VERIFY 연구: 조기 병용 치료 효과의 지속성 (durability)

 

과거의 당뇨병 치료 전략은 대부분 메트포민 단독요법으로 시작한 뒤, 혈당 조절이 불충분할 때 DPP-4 억제제를 추가하며 치료를 강화하는 단계적(add-on) 전략이 주를 이루었다. 그러나 이러한 접근법은 혈당 목표 도달이 지연되고, 그 사이 β세포 기능 저하가 가속화될 수 있다는 우려가 제기되면서, 진단 초기부터 두 약제를 함께 사용하는 전략이 주목받기 시작하였다.

 

메트포민과 DPP-4 억제제 조기 병합의 이점은 5년간 2,000명 이상을 추적한 VERIFY 연구에서 잘 입증되었다. 치료 경험이 없는 2형 당뇨병 환자를 메트포민 단독요법군과 메트포민과 DPP4 억제제인 vildagliptin 초기 병용군으로 무작위 배정한 결과, 조기 병용요법은 메트포민 단독요법 대비 초기 치료 실패 시점까지의 상대적 위험을 49% 감소시키며 1차 유효성 평가 변수를 만족시켰다 (HR: 0.51, 95% CI [0.45, 0.58]; P<0.0001). 그리고 두 번째 치료 실패를 경험하는 빈도 역시 낮았다 (HR: 0.74, 95% CI [0.63, 0.86]; P<0.0001). 특히 조기 병용 치료를 받은 환자들은 메트포민 단독요법에 실패한 후 병용 치료를 받은 환자들에 비해 당화혈색소 수치가 5년 간 지속적으로 낮았다.

 

즉, 메트포민+DPP-4 억제제의 조기 병용요법은 단순히 당화혈색소를 빠르게 떨어뜨리는 데 그치지 않고, β세포 기능 저하 속도를 늦춤으로써 혈당 조절의 장기지속성을 높일 수 있는 전략임을 시사한다.

 

안전성: 저혈당, 체중, 심혈관·신장 안전성

 

여러 무작위 대조시험과 메타분석에서, 메트포민에 DPP-4 억제제를 추가한 군은 설폰요소제를 추가한 군과 비교했을 때 중증 저혈당 위험과 체중 증가가 유의하게 낮다는 것이 일관되게 보고되어 왔다. 이는 동반 질환이 많은 환자, 고령·인지기능 저하 환자에서 특히 중요하다.

 

SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, TECOS, CAROLINA/CARMELINA의 대규모 심혈관 안전성 연구에서 DPP-4 억제제는 주요 심혈관 사건(MACE)에 대해 전반적으로 중립(neutral)인 결과를 보였고, 메타분석에서도 다른 경구약과 비교해 유의한 위험 증가는 관찰되지 않았다. SGLT2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제처럼 능동적인 심혈관 보호 효과를 기대하기는 어렵지만, 혈당 조절을 위한 안전한 조합으로서의 위치는 충분히 확보되어 있는 셈이다.

 

또한 일부 DPP-4 억제제는 단백뇨 감소 효과가 보고되어 있으며, 용량 감량이 필요한 제제가 있긴 하지만, 신장 기능이 저하된 환자나 투석 환자에서도 비교적 안전하게 사용할 수 있다. 여러 시판후 조사 연구(PMS)에서도 투약 기간 동안 신장 기능이 악화되지 않고 잘 유지되는 결과가 보고된 바 있다. 

 

“무난한 선택”을 넘어, “전략적인 병용 요법”으로

 

2025년 대한당뇨병학회 가이드라인은 심혈관·신장 고위험군에서 SGLT2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제를 우선 고려하도록 권고한다. 심혈관·신장 보호를 위해 이들 약제가 우선 적용되어야 할 환자군이 분명 존재한다. 그러나 실제 외래에서는 비용, 주사제 사용에 대한 부담, 부작용 우려, 여러 동반 질환 등으로 인해 이러한 약제를 바로 사용하기 어려운 경우가 적지 않다. 이럴 때 메트포민+DPP-4 억제제 조합은 ‘현실적인’ 1차 또는 2차 선택지가 될 수 있다. 또한 이후 환자의 혈당 조절과 동반 질환 상태를 보면서 SGLT2 억제제를 추가하거나 GLP-1 수용체 작용제로 변경하는 계단식(step-wise) 접근도 충분히 고려할 수 있다.

 

메트포민과 DPP-4 억제제 조합은 심혈관·신장 보호 효과를 앞세운 새로운 약제들에 비해 화려하지는 않다. 그럼에도 불구하고, 초기부터 사용하면 장기간 혈당 조절의 내구성을 높일 수 있고, 심혈관 사건에 대해 중립적인 안전성이 입증되어 있으며, 저혈당과 체중 증가가 적어 고령·만성질환 동반 환자에서 특히 안전하다는 장점이 있다.

 

초고령사회로 접어들면서 노인 당뇨병 환자 수는 지속적으로 증가하고 있다. 노인 당뇨병 환자들은 저혈당 위험이 높고, 탄수화물 중심 식사, β세포 보상능 감소, 근육량 저하 등으로 인해 식후 고혈당과 혈당 변동성이 크다는 특징을 갖는다. 또한 체중 감소와 함께 근감소증, 노쇠가 문제가 되기 쉬운 집단이므로 메트포민과 DPP-4 억제제 조합은 좋은 선택지가 될 수 있다.

 

진료실에서 우리는 눈앞의 혈당 수치뿐 아니라 환자의 나이, 동반 질환, 경제적 여건, 선호도 등을 모두 고려해야 한다. 이러한 실제 진료 환경을 감안할 때, 메트포민+DPP-4 억제제 조합은 여전히 “가장 많이, 가장 오래 쓰이게 될 조합” 중 하나일 것이다. 앞으로도 SGLT2 억제제, GLP-1 수용체 작용제의 시대는 계속되겠지만, 조기 병합요법이 강조되고 3제 이상 병합 요법이 주를 이루는 현 시점에서, 기본이 되면서도 안전하고 내구성 있는 ‘베이스라인 요법’으로서 메트포민+DPP-4 억제제 조합의 역할은 당분간 계속될 것으로 보인다.