2025년 3월 29일~30일 양일간 대웅제약 주최로 ‘Daewoong STOBOCLO launching symposium’가 개최됐다. 이번 심포지엄에서 발표된 울산의대 김성수 교수, 아주의대 정주양 교수, 을지의대 허진욱 교수의 강연 내용을 요약 정리해 게재한다.

 

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2. 골다공증의 순차적 치료 전략 - 정주양 교수

 

▲ 정주양 교수(아주의대)

다양한 골다공증 치료 약물이 개발되는데, 이 약물들을 어떤 순서로 투여해야 할지 관련 연구를 정리해 보겠다. 초고령 사회 진입에 따라 골다공증 유병률은 크게 증가하고 있다. 환자 수도 늘고 있지만 환자 한 명당 치료 기간도 증가하고 있기 때문에 한 가지 약물로만 치료를 유지하기는 점차 어려워지고 있다. 또한 치료 순응도가 낮거나 치료를 하고 있음에도 골절이 발생하거나 골 밀도가 떨어지는 치료 실패도 염두에 두어야 한다. 약물을 치료할 때에는 잘 유지되던 골 밀도가 치료 중단 후 다시 저하되는 상황도 많이 볼 수 있다. 이러한 점을 고려하여 골다공증의 효과적인 순차적 치료 전략에 대해 다음과 같은 3가지 방법을 소개한다. anti-resorptive agent에서 anabolic agent로, anabolic agent에서 anti-resorptive agent로, anti-resorptive agent에서 또 다른 anti-resorptive agent로의 교체이다. 현재 시판 중인 anti-resorptive agent로는 estrogen, SERM(selective estrogen receptor modulators), bisphosphonate, denosumab이 있으며, anabolic agent로는 teriparatide, abaloparatide, romosozumab이 있다. 

 

Anti-resorptive에서 anabolic therapy로의 교체

Bisphosphonate 또는 denosumab으로 치료 중인 환자에게 골절이 발생하는 등의 이유로 anabolic agent로 교체해야 하는 상황이 있을 수 있다. anti-resorptive agent를 투여하던 환자와 그렇지 않은 환자에서 anabolic agent의 효과가 차이가 있을지에 대한 연구가 있다. Bisphosphonate는 bone matrix에 장기간 남아 있어 골다공증 치료 효과를 나타내므로 그 다음에 투여하는 약물의 효과에 영향을 미칠 수 있다. Teriparatide는 anabolic agent지만 골 흡수를 자극하는데 비해 romosozumab은 골 흡수를 억제하는 동시에 골 형성을 촉진한다.

 

Bisphosphonate를 투여하던 환자에게 teriparatide로 교체하고 2년 동안 효과를 평가한 연구가 있다(J Bone Miner Res, 2008). anti-resorptive agent에 잘 반응하지 않는 환자 285명, 그렇지 않았던 환자 134명, 치료를 하지 않았던 환자 84명, 총 503명의 환자에게 teriparatide를 2년 간 투여하면서 골 밀도 변화를 비교하였다. 요추의 골 밀도는 세 군 모두 24개월 동안 꾸준히 향상되는데 비해 anti-resorptive agent에 잘 반응하지 않는 환자 군은 6개월 후 고관절 골 밀도가 오히려 감소하였으며 대퇴 경부 역시 비슷한 양상을 보였다. 따라서 teriparatide로 교체하는 초반에는 골 밀도 증가 효과가 다소 떨어질 수 있음을 염두에 두어야 하겠다.

 

DATA-SWITCH 연구는 denosumab과 teriparatide의 교차 투여에 대한 연구이다(Lancet, 2015). 피험자 평균 연령은 65세였고 1/3 가량은 연구 참여 전 bisphosphonate로 치료를 받고 있었다. Denosumab을 투여하다가 teriparatide로 교체한 군을 보면, denosumab 투여 기간 동안 골 밀도가 증가하다가 teriparatide 교체 후 6개월까지 골 밀도가 감소한 후 다시 증가하였다. 그러나 고관절과 대퇴 경부의 골 밀도는 teriparatide 교체 후 1년 동안 계속 감소하여 치료 이전 수준으로 돌아가는 경향이 있었다. 또한 teriparatide 교체 후 골 표지자인 osteocalcin은 159%, C-telopeptide는 42% 증가하였다. 따라서 denosumab으로 치료하다가 teriparatide로 교체하면 고관절과 대퇴 경부의 골 밀도는 감소할 수 있으므로 주의해야겠다. 

 

Bisphosphonate 투여 환자에게 teriparatide 또는 romosozumab으로 교체한 후 효과를 비교한 STRUCTURE 연구도 살펴보겠다(Lancet, 2017). 이 연구는 bisphosphonate를 3년 이상 투여한 골다공증 환자를 대상으로 하였고, 피험자 평균 연령은 약 71세였다. 연구 결과, romosozumab은 요추, 고관절, 대퇴 경부의 골 밀도를 증가시키는데 비해 teriparatide는 그렇지 않았다. Teriparatide는 요추의 골 밀도는 증가시켰으나 고관절과 대퇴 경부의 골 밀도는 오히려 감소시키는 경향을 보였다. 이러한 차이가 나타나는 원인은 뼈의 각 부분에 미치는 영향이 다르기 때문으로 보인다. Romosozumab은 integral, cortical, trabecular의 골 밀도를 모두 향상시키는데 비해 teriparatide는 cortical의 골 밀도를 유의하게 감소시켰다. 골 형성 마커인 P1NP, CTX 역시 romosozumab 투여군은 투여 초기 증가하다가 감소하는 반면 teriparatide 투여군은 증가하는 차이를 보였다. 이 연구는 teriparatide가 골 형성도 증가시키지만 골 흡수도 증가시키며 cortical의 골 밀도는 감소시킨다는 것을 보여주고 있다. 

 

Anabolic에서 Anti-resorptive로의 교체

Teriparatide를 1년간 투여하고 1년간 위약을 투여한 군, teriparatide를 1년간 투여한 후 alendronate를 1년간 투여한 군, 두 약물을 1년간 함께 투여하다가 alendronate 단독 요법으로 1년간 투여한 군, 2년 동안 alendronate로만 유지한 군을 비교해 보았다(NEJM, 2005). 요추 골 밀도는 teriparatide 투여 시 증가하였다가 alendronate로 교체한 후에도 계속 증가하였다. 반면, teriparatide는 고관절 골 밀도에는 영향을 미치지 못하였고 alendronate로 교체한 후부터 골 밀도가 증가하였다.

 

앞서 소개한 연구에서와 마찬가지로 teriparatide는 cortical의 골 밀도를 증가시키지 못하였고 trabecular의 골 밀도만 증가시키는 것으로 나타났다. 아울러, 이 연구는 alendronate와 위약을 비교하였는데, alendronate는 위약 대비 요추, 고관절, 대퇴 경부의 골 밀도를 유의하게 증가시켰고 trabecular와 cortical의 골 밀도도 모두 향상시키는 것으로 나타났다. P1NP와 CTX는 teriparatide 투여 시 증가하였다가 alendronate를 투여한 후 감소하는 데 비해 alendronate를 2년 간 유지한 군은 P1NP와 CTX가 꾸준히 낮은 수준으로 유지되는 차이를 보였다. 

 

SWITCH 연구에서 teriparatide를 투여하다가 denosumab으로 교체한 군의 자료를 좀 더 살펴보겠다. Teriparatide를 2년간 투여하다가 denosumab을 2년간 투여하였는데, denosumab 투여 후부터 요추, 고관절, 대퇴 경부 모두 골 밀도가 꾸준히 증가하였다. 

 

다음 연구는 romosozumab 투여 환자를 zoledronate 투여군 또는 위약 투여군으로 나누어 2년 간 유지하면서 골 밀도 변화를 관찰하였다(Osteoporos Int, 2020). Romosozumab 투여 후 치료를 하지 않은 위약 투여군은 요추, 고관절, 대퇴 경부의 골 밀도가 유지되지 않았으나 zoledronate를 투여한 군은 잘 유지되는 차이를 보여주었다. 또한 zoledronate로 교체한 군은 P1NP와 CTX 모두 감소하였으나 위약 투여군은 그렇지 않았다. 

 

Romosozumab 이후 denosumab을 투여하면 어떨까? FRAME 연구를 소개한다(NEJM, 2016). 이중 맹검 기간 동안에는 romosozumab 또는 위약을 1년 간 투여하다가 이후 1년 동안 오픈 라벨로 양 군 모두 denosumab을 투여하였다. 이 연구는 T score -3.5~-2.5인 골다공증 환자 7,180명을 대상으로 하였다. 이중 맹검 기간 동안 새로운 척추 관절 발생률은 위약 군은 1.8%인데 비해 romosozumab 군은 0.5%였으며(p<0.001), 이후 1년 동안 denosumab을 오픈 라벨로 투여한 후에는 각각 2.5%, 0.6%(p<0.001)이었다. 최초의 임상적 골절 발생률도 romosozumab 군이 위약 군에 비해 유의하게 낮았고, 비척추 골절 발생률은 유의한 차이는 아니었으나 위약 군에 비해 낮은 경향을 보였다. 아울러 romosozumab을 투여하다가 denosumab으로 교체하면 요추, 고관절, 대퇴 경부의 골 밀도가 더욱 증가하는 결과를 보여주었으며, P1NP와 CTX도 감소하였다. 

 

Anti-resorptive에서 anti-resorptive로의 교체

Bisphosphonate를 투여하던 환자에게 1년 간 denosumab 또는 zoledronate를 1년 간 투여하였다(J Clin Endocrinol Metab, 2016). 연구 결과, denosumab 군의 골 밀도는 zoledronate 군보다 더 많이 증가하였으며, 요추와 고관절, 대퇴 경부 모두 마찬가지였다. (그림 3) 또한 zoledronate 군의 P1NP와 CTX는 증가하는 경향을 보이지만 denosumab 군은 꾸준히 억제되는 차이를 보였다. 

▲ 그림 3. denosumab과 zoledronate의 골 밀도 증가 효과 비교

 

다음 연구는 denosumab을 투여하다가 alendronate로 교체한 연구이다(J Clin Endocrinol Metab, 2020). Denosumab을 투여하던 동안 꾸준히 증가하던 요추와 고관절, 대퇴 경부의 골 밀도는 alendronate로 교체한 후 증가 정도는 다소 줄어들지만 안정적으로 유지되었으며 CTX-1과 P1NP도 비교적 잘 유지되는 편이었다. 이 연구는 연구 종료 시점에 골 밀도가 저하된 군, 유지되는 군, 증가하는 군으로 나누어 1년 및 2년 시점의 골 밀도는 어떻게 다른지 분석해 보았다. 처음에 denosumab을 투여하던 1년 동안 골 밀도가 평균 7.1%로 많이 상승한 환자일수록 alendronate로 교체한 1년 동안 골 밀도가 더 많이 감소하는 특징이 있었다. 반면, denosumab을 투여하던 1년 동안 골 밀도가 3.1% 상승한, 비교적 반응이 낮게 나타나는 환자 군은 오히려 2년 후 골 밀도가 증가하는 것으로 나타났다. 

 

Denosumab을 투여하다가 zoledronate로 교체한 연구도 있다(J Bone Miner Res, 2021). Denosumab을 약 4년 간 유지한 환자에게 zoledronate로 언제 교체하는 것이 유리한가를 찾기 위한 연구였다. 마지막 denosumab 주사 6개월 후, 9개월 후 투여하는 군과 관찰만 하다가 골 흡수 마커가 증가하거나 골 밀도가 감소하는 것으로 확인되었을 때 투여한 환자 군을 비교하였다. 세 군 모두 denosumab 투여 중단 후 골 밀도는 감소하지만 zoledronate를 6개월 후 투여한 군이 가장 서서히 감소하였다. Denosumab 중단 초기 1년 동안은 골 밀도가 감소하지만 1년이 지난 후에는 세 군 사이에 큰 차이를 보이지 않았다. 

 

Denosumab을 2년 이상 투여하다가 denosumab으로 유지하거나 zoledronate로 교체하는 군을 비교해 보았다(JAMA Network Open, 2024). 분석 결과, 요추 골 밀도는 zoledronate로 교체한 후 유의하게 감소하였으나 고관절과 대퇴 경부 골 밀도는 큰 차이를 보이지 않았다. Denosumab을 3년 이상 투여했던 환자와 그렇지 않은 환자로 나누어 요추의 골 밀도를 분석해 보았다. Denosumab을 3년 이상 투여했던 환자일수록 zoledronate로 교체한 후 요추의 골 밀도가 감소가 더욱 두드러졌다. CTX는 zoledronate 교체 후 큰 변화가 없었으나 P1NP는 교체 후 계속 증가하였다. 

 

Denosumab을 투여하다가 bisphosphonate로 교체하여 골 밀도 및 골절 발생률을 평가한 우리나라 연구도 살펴보겠다(Endocrinol Metab, 2025). 이 연구는 denosumab 중단 환자에게 저용량 alendronate/calcitriol, 고용량 alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronate 또는 SERM을 투여하였다. 1년 후 모든 군의 골 밀도는 감소하는 경향을 보였고, 그 중에서도 ibandronate와 SERM 군의 감소 효과가 더욱 두드러졌다. 상대적으로 alendronate와 zoledronate 군의 골 밀도 감소가 적은 편이었다. 그러나 2년 후 골 밀도가 더 많이 감소하지는 않았으므로 denosumab 중단 후 1년 이내에 골 밀도가 가장 많이 감소한 후 유지되는 것으로 생각된다. (그림 4) 

▲ 그림 4. denosumab 중단 1년 및 2년 후 유지 약물에 따른 골 밀도 감소

Denosumab 투여 기간 5년을 기준으로 5년 이상 또는 5년 미만인 환자에서 각 군의 골 밀도 감소 정도를 분석해 보았다. 대부분 denosumab 투여 기간에 따른 유의한 차이는 없었으나 SERM, risedronate는 denosumab 투여 기간이 5년 이상으로 길수록 골 밀도가 더 많이 감소하는 차이를 나타내었다. 

 

결론 및 요약

Anti-resorptive에서 anti-resorptive로 교체하는 전략 중 bisphosphonate에서 denosumab으로 교체할 때 골 밀도 감소 효과가 우수하다. Denosumab에서 bisphosphoate로 교체하는 경우 denosumab을 장기간 투여한 환자는 고관절과 요추 BMD가 감소할 수 있으므로 주의해야 한다. Anabolic agent에서 anti-resorptive로 교체하는 것은 현실적으로는 어렵지만 연구 상에서는 효과가 가장 우수하였다. anti-resorptive에서 anabolic agent로 교체하는 전략 중 bisphosphonate에서 teriparatide로 교체하면 요추 골 밀도는 증가하지만 고관절 골 밀도는 감소하지만 romosozumab으로 교체하면 요추와 고관절의 골 밀도가 모두 증가하는 차이가 있었다. Denosumab에서 teriparatide로 교체하기 보다 romosozumab으로 교체하는 것이 고관절과 요추 골 밀도를 유지하는데 효과적이다(Endocr Pract, 2024). 

 

골절 위험이 높은 골다공증 환자에게 권고되는 1차 치료제는 anabolic agent이지만 보험 급여 기준과 맞지 않는 한계가 있다. Anabolic agent 이후 유지 요법으로 anti-resorptive를 고려할 때에는 앞서 보여드린 연구를 참고할 수 있겠다. Denosumab 투여를 중단할 때에는 반드시 bisphosphonate로 교체하는 것이 효과적이며, denosumab 또는 bisphosphonate에서 anabolic agent로 교체할 때에는 teriparatide보다는 romosozumab이 더 나은 효과를 나타낼 수 있다. ●