1. P-CAB의 역사와 PPI에 대한 장단점 - 정다현 교수 

▲ 연세대학교 세브란스병원 소화기내과 정다현

위산은 단백질의 소화를 돕고 미네랄 흡수나, 섭취한 음식물에서 미생물 멸균 작용을 하는 것으로 위내의 벽세포에 위치한 프로톤펌프에서 분비된다. 위산에 의해 야기되는 대표적인 소화기질환에는 위식도역류질환이나 위궤양이 발생할 수 있다. 위산 분비를 억제하는 약물에는 1970년대에 H2 수용체 길항제가 개발되었고, 1990년도에 프로톤펌프억제제가 개발되어 현재까지 다양한 위산 관련 질환의 치료와 예방에 사용되고 있다. 하지만 프로톤펌프억제제의 미충족 사유로 인해 최근 P-CAB 제제가 출시되어 현재 위산 관련 질환 치료에 획기적인 전기를 마련하고 있다.

P-CAB의 역사에 대해 살펴보면, 1980년대에도 P-CAB 약물이 개발되었으나 간독성으로 인해 임상적으로 사용하지 못하였고, 2007년도에 국내에서 revaprazan이 출시되어 국제적인 관심을 받았지만 간독성과 위식도역류질환에서 반응률이 낮아서 크게 성공하지 못했다. 2015년 일본에서 vonoprazan이 출시되어 일본 시장에서 위산 관련 질환 치료에 널리 사용되고 있으며, 2018년에 국내 제약회사인 HK.inno N에서 tegoprazan을 출시하였고, 2021년도에 대웅제약에서 fexuprazan을 출시하였다.

프로톤펌프억제제의 경우 위 벽세포에서 활성화된 양성자펌프에 비가역적으로 결합하여 효소를 불활성화하여 수소이온의 방출을 차단시켜 위산을 억제하는 약제이다. H2 수용체 길항제가 히스타민 H2수용체에만 작용하는 것과 달리 프로톤펌프억제제는 위산 분비의 최종단계인 프로톤펌프에 직접적으로 작용하기 때문에 더 강력한 위산 분비억제가 가능하며, 장기간 사용시 가스트린 증가에도 불구하고 약물 내성이 발생하지 않는 장점이 있다. 하지만, P-CAB의 약물 작용을 파악하기 위해 프로톤펌프억제제의 미충족 사유에 대해서 살펴보면, 프로톤펌프억제제의 경우 위산에 매우 불안정하기 때문에 장용정으로 투약되어야 하고 전구약물로 활성화 과정을 거친 후에 약효를 발휘하게 된다.

일반적으로 위내 벽세포의 프로톤펌프는 반감기가 50시간 정도되고 매일 25%의 프로톤펌프가 새롭게 생성이 되는데 프로톤펌프억제제의 경우 프로톤펌프와 비가역적인 결합을 하기 때문에 새롭게 생성되는 프로톤펌프는 억제하지 못하는 단점이 있다. 그리고 평상시에 프로톤펌프는 벽세포내의 세포질에 소낭형태로 존재하다가 벽세포가 자극을 받게되면 소관이 넓어지면서 프로톤펌프가 벽세포의 세포막에 융합하여 프로톤펌프로 작동을 하게되기 때문에 프로톤펌프억제제의 효과를 최대로 나타내기 위해서는 식전 30분에서 60분전에 프로톤펌프억제제를 복용해야하는 단점이 있다.

그리고, 프로톤펌프억제제의 경우 대부분 반감기가 1-2시간으로 짧아 야간 위산분비 돌파 (nocturnal acid breakthrough) 억제 효과가 적어 늦은 밤이나 새벽에 속쓰림 증상을 호소하는 환자들이 종종 있다. 따라서 앞서 언급한 바와 같이 프로톤펌프억제제의 경우 활성화 과정이 필요하고, 프로톤펌프와 비가역적인 결합을 하기 때문에 새롭게 생성되는 프로톤펌프는 억제하지 못하기 때문에 위산분비 최대억제효과를 나타내기 위해서는 3일에서 5일정도 복용해야하는 단점이 있어 증상 완화를 시킬 정도의 위산 억제에 도달하기 위해서는 여러 번 투여가 필요하다. 또 다른 단점으로는 프로톤펌프억제제의 경우 주로 간의 CYP2C19에 의해서 대사가 되기 때문에 CYP2C19에 의해서 대사되는 다른 약물과의 상호작용에 대한 우려가 있다. 그리고, 프로톤펌프억제제의 경우 장기 사용에 대한 우려가 있으나 각 질병과의 연관성에 대한 연구는 일치된 결과를 보여주고 있지 못한다. 따라서 현재까지의 근거로는 프로톤펌프억제제의 장기 사용이 건강 및 질환에 미치는 영향은 크지 않을 것으로 생각되나 지속적으로 연구 결과를 주시할 필요가 있다.

최근에는 이런 PPI 제제의 단점을 개선한 빠른 효과와 오랜 지속성을 갖춘 차세대 위산억제제인 P-CAB (Potassium-Competitive Acid Blocker)이 개발되어 의료 현장에서 많이 쓰이고 있다. P-CAB 제제는 위산 분비 최종 단계에 작용하는 프로톤펌프에 칼륨이온과 경쟁적으로 결합해 강력하게 위산 분비를 억제하는 기전을 가지고 있다. 프로톤펌프 결합이 가역적이고 경쟁적이며 위산 분비 억제 효과가 빠르고 길게 나타난다. 또한 프로톤펌프억제제와 달리 위산에 의한 활성화 단계가 필요 없으며 식사를 통한 프로톤펌프 활성화가 필요하지 않으므로 식전, 식후 복용에 관계없이 효과적이며, P-CAB의 경우 활성화되지 않은 양성자펌프까지 억제하기 때문에 프로톤펌프억제제와는 달리 최대 위산 억제 효과에 하루 한번 투약만에 도달할 수 있다. P-CAB은 위산에도 안정적이며 반감기가 매우 길기 때문에 야간 산 분비 조절에 효과적이다. 따라서, 늦은 밤이나 새벽에 속쓰린 증상을 호소하는 환자들에게 효과적으로 사용해 볼 수 있다. 프로톤펌프억제제의 경우 주로 간의 CYP2C19에 의해서 대사가 되기 때문에 CYP2C19에 의해서 대사되는 다른 약물과의 상호작용 및 CYP2C19의 유전자형에 영향을 받는 단점이 있었지만, P-CAB의 경우 주로 CYP3A4에 의해서 대사가 되기 때문에 CYP2C19에 의해서 대사되는 약물과의 상호작용이 적고 CYP2C19의 유전자형에 영향을 받지 않는다.

아직까지 P-CAB의 단기 투여는 비교적 안전하다고 보고되고 있으나, 강력한 위산분비억제로 인해 발생되는 고가스트린혈증은 잠재적인 문제가 될 수 있다. 하지만 약제를 중단하면 혈중 가스트린 농도는 빠르게 정상화되고 고가스트린혈증으로 인해 직접적으로 위암발생을 증가시킨다는 연구결과는 없기 때문에 향후 연구가 더 필요하다.

따라서 P-CAB의 경우 프로톤펌프억제제의 미충족 수요를 극복한 장점을 가지고 있어 기존 위산 관련 질환의 치료에 PPI의 역할을 대체할 수 있을 것으로 기대된다. 임상적으로 위식도역류질환 치료로 널리 사용되고 있고 그 외에도 소화성 궤양, 헬리코박터 제균 치료, 저용량 아스피린이나 NSAID를 복용하는 환자에서 약제 연과 궤양 예방 효과를 보여주었다. 제 가운데 가장 많이 쓰이고 있는 프로톤펌프억제제의 단점들을 보완하며 시장에서 빠르게 확대되고 있다.

아직까지 P-CAB의 경우 장기 투여로 인한 부작용에 대한 연구는 거의 없다. 하지만 P-CAB 제재 역시 프로톤펌프억제제와 같이 강력한 위산 분비 억제제로 장기 투여에 관한 안전성에 대한 연구가 더 필요하다.