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고지혈증 ②

2023 Special Articles for PRIMARY CARE PHYSICIAN

후생신보 admin@whosaeng.com | 기사입력 2024/05/28 [11:54]

고지혈증 ②

2023 Special Articles for PRIMARY CARE PHYSICIAN

후생신보 | 입력 : 2024/05/28 [11:54]

1. 스타틴 불내성

  - 한기훈 교수(울산의대)

 

2. ATP-Citrate Lyase을 새로운 타겟으로 한 bempedoic acid : CLEAR 연구 이전까지의 여정 

  - 한기훈 교수(울산의대)

 

3. Bempedoic acid의 심혈관질환의 예방효과를 증명한 CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid [ECT1002], an ACL-Inhibiting Regimen) Outcomes trial

  - 한기훈 교수(울산의대)

  

 

2. ATP-Citrate Lyase을 새로운 타겟으로 한 bempedoic acid : CLEAR 연구 이전까지의 여정

  

▲ 한기훈 교수(울산의대)     ©후생신보

1. 서론 : 스타틴 이외 약제의 필요성이 대두되는 배경

 

심혈관질환의 위험도가 특히 높은 상태에서는 죽상경화 유발 지방입자의 부담을 낮추면 낮출수록 예방 효과가 커진다. 스타틴이 이러한 LDL-C, non-HDL-C 수치로 표현되는 죽상경화성 지방입자를 전방위적으로 낮추는데 탁월하여, 그 결과로 죽상경화의 진행을 예방할 것이라는 점은 임상연구에서 명확히 증명되고 있다.

 

한편, 스타틴과 병용함으로써 부가적인 이득이 예상되는 약제 또는 스타틴 부작용이 있거나 고용량 스타틴에 적응하지 못하는 경우에 대체제로서 투여할 수 있는 약제들을 탐구하는 것은 현재에도 높은 필요성을 가지고 있다.

 

수년전 급성관동맥 증후군환자에게 스타틴에 ezetimibe를 병용한 IMPROVE-IT연구가 유의한 추가적인 예방효과를 증명하였으며, 최근 FOURIER(Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) 연구와 IMPROVE-IT(IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 연구를 통해 스타틴과 PCSK9(proprotein convertase subtilisin-kexin 9) 저해제 의 병용요법이 심혈관질환의 이차 발생을 더욱 낮추는 효과가 있다는 것이 증명되었으므로 스타틴과 다른 기전 약제의 병용 가능성은 계속 넓어지고 있는 상태였다.

  

2. ATP-citrate lyase (ACLY) 란 ; 1) 지방대사의 조절역할

 

ACLY(ATP-citrate lyase)는 성장에 관여하는 매우 중요한 효소이며, ACLY의 기전을 지방대사의 측면에서 정리하면 다음과 같다. 세포 내부로 당이나 유리지방산이 전달되면 미토콘드리아 내부에서 부산물로 citrate가 생성되고, 생성된 citrate는 미토콘드리아를 빠져나올 수 있는데, 이것이 ACLY의 기질(substrate)이 된다. 즉, ACLY의 histidine 기에 인산화가 이루어져 citrate가 결합하게 되고 이로부터 불안정한 citryl 기가 생성되고, 이 부분이 CoA와 결합하여 citryl-CoA가 생성되며, 이것이 acetyl-CoA와 oxaloacetate로 나누어지는 것이다. 이중 변환된 acetyl-CoA는 HMG(hydroxymethylglutaryl)-CoA reductase 를 경유 하여 콜레스테롤이 합성되는 전구체인데, 핵으로 이동하여 acetyl-CoA로 변환되면 DNA의 acetylation 반응이 증대되어 다른 유전자 발현들을 조절하기도 한다. 

 

이와 부수적으로 citrate는 ACC(acetyl-CoA carboxylase) 효소를 활성화하고, ACC에 의하여 만들어진 malonyl-CoA는 CPT1(carnitine palmitoyltransferase-1)의 활성을 저해한다. 이는 지방산의 산화(oxidation)를 저해하게 되므로, 결국 합성된 유리지방산이 중성지방으로 변환하는 길을 넓혀주게 된다.

 

ACLY는 글루카곤, 인슐린, 바소프레신(vasopressin) 그리고 TGF(transforming growth factor)-β1 등 인슐린 저항성을 악화시키는 신호들에 의하여 발현이 증가하므로, 결국 ACLY 활성은 당뇨병 상태에서 높아진다고 볼 수 있다. 예상대로 간에서 ACLY의 활성을 억제하면 중성지방 및 콜레스테롤의 합성을 저해하거나 만들어진 지방입자인 VLDL(very-low-density lipoprotein)의 분비까지 억제한다고 보고되고 있으므로, 이로써 특히 당뇨상태에서 이상지질혈증의 교정이 가능하다. 다만, VLDL 입자가 간으로 침착되면 지방간의 발생이 가능하기도 하다 

 

3. Bempedoic acid (8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid; Esperion Therapeutics, Ann Arbor, MI, USA) 란

 

Bempedoic acid는 ACLY의 활성을 저해하여 간에서의 citrate 농도의 상승과 HMG CoA및 malonyl CoA의 하강이 이루어진다. 또한 미토콘드리아에서의 beta-oxidation이 저해되고 중성지방 및 콜레스테롤 합성율이 낮아지며, 체내에서는 인슐린의 농도 역시 하강하게 된다. Bempedoic acid는 전구 약물이므로 활성화되기 위해서는 매우 긴 사슬의 ACSVL1(acyl-CoA synthetase 1)이 필요한데, 이 효소는 간에서만 매우 높게 발현되고 지방 조직이나 위장관, 신장, 근육 조직에서는 거의 발현되지 않는다. 배양된 사람의 근육세포에서 스타틴은 콜레스테롤 합성을 억제하고 세포 독성을 유발한다. 반면, 근육에는 ACSVL1이 없기 때문에 bempedoic acid가 활성화되지 않아 bempedoic acid로 치료해도 근육의 콜레스테롤 합성 감소나 스타틴의 경우와 같은 근육통과 같은 부작용은 발생하지 않는 장점이 있을 것으로 생각된다.

  

4. Bempedoic acid의 임상연구

 

현재까지 진행된 bempedoic acid 임상연구 결과를 다음과 같이 정리해보았다.

 

1) 2상 연구에서 고콜레스테롤혈증 환자 133명에게 bempedoic acid 40-120mg/dL를 12주 이상 투여하였다. LDL-C은 27% 감소하였고 중성지방은 변화가 없었으며, LDL-C의 감소는 중성지방의 수치와 무관하였다. 대상 환자에서는 어떤 유의한 부작용도 발생하지 않았고 안전성 지표도 유의한 차이가 없었다.

 

2) 제2형 당뇨병 환자에서 bempedoic acid 80mg/day를 2주간 투여한 후 이어서 120mg/day로 2주간 투여한 결과, LDL-C을 43% 감소시켰고 hsCRP(high sensitivity C-reactive protein)를 41% 감소시켰다. 중성지방, 혈압, 혈당 수치에는 영향이 없었고 안전성 측면에서도 유의한 차이는 확인되지 않았다.

 

3) 고콜레스테롤혈증을 동반한 고혈압 환자에서 bempedoic acid 180mg/day를 6주간 투여한 결과, LDL-C을 21% 감소시켰고 hsCRP를 25% 감소시켰다. 혈액의 중성지방, HDL-C, 그리고 혈압은 변화가 없었다.

 

4) 중등도 스타틴 치료를 받는 고콜레스테롤혈증 환자에서 bempedoic acid 180mg/day를 12주 이상 추가 투여한 결과, 스타틴 단독요법군에 비해서 LDL-C을 24% 감소시키고, apoB, LDL 입자 수, hsCRP를 감소시켰다. 중성지방이나 HDL-C 수치에는 변화가 없었다. 근육과 관련된 증상을 포함한 이상반응이나 약제 중단율은 스타틴 단독요법군이나 bempedoic acid 추가투여군 간에 유의한 차이는 없었다.

 

5) 스타틴 불내성인 고콜레스테롤혈증 환자에서 bempedoic acid를 평가한 두 개의 2상 임상연구가 있었다. 스타틴 불내성이란 스타틴 치료로 새로운 근육통, 근육 경련, 근력 저하가 발생하였다가 스타틴을 중단하면 증상이 소실 또는 개선되는 것을 말한다. 두 연구 중 좀 더 장기간 대규모로 시행한 연구에서 bempedoic acid를 180mg/day까지 증량해서 12주간 투여하였고, ezetimibe(10mg/day) 단독투여군과 bempedoic acid 및 ezetimibe 병합투여군을 비교하였다. Bempedoic acid 단독투여군은 스타틴 불내성 여부와 관계없이 모든 환자군에서 LDL-C을 30%, hsCRP를 40%까지 감소시켰으며 ezetimibe 단독투여군보다 우수한 감소 효과를 보여주었다. 또한, bempedoic acid 및 ezetimibe 병합투여군에서 LDL-C이 48%까지 감소하였고 중성지방이나 HDL-C의 수치에는 영향을 주지 않았다.

 

6) 처음으로 게재된 3상 연구[CLEAR(cholesterol lowering via bempedoic acid, an ACL-inhibiting regimen) Tranquility]는 LDL-C이 목표 수치보다 높은 스타틴 불내성의 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 저용량 스타틴의 안정적인 지질개선 치료를 추가 시, ezetimibe 단독요법군에 비해 bempedoic acid(180mg/day) 및 ezetimibe(10mg/day)의 병합요법군에서의 효과 및 안전성을 조사하였다. 12주째 bempedoic acid와 ezetimibe의 병합요법군에서 ezetimibe 단독요법군보다 LDL-C은 28% 이상 감소하였고 hsCRP는 31% 감소하였으며, 중성지방은 차이가 없었고 HDL-C은 감소하였다.

 

7) 두 번째 3상 연구는 이중맹검, 위약대조, 무작위배정 연구(CLEAR Harmony)로, LDL-C이 잘 조절되지 않는 환자 중 스타틴의 최대 내약 용량으로도 고콜레스테롤혈증과 죽상동맥경화증이 이미 있거나 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 bempedoic acid(180mg/day) 치료의 효과 및 안전성을 조사하였다. 24주째 bempedoic acid 추가 투여는 스타틴 투여군보다 LDL-C을 20% 이상 감소시켰고, hsCRP를 22% 이상 감소시켰다. 52주째까지 부작용이 없었고 관절통 또한 감소했으며 당뇨병이 새로 발생하거나 악화하는 경우도 없었으나, 통풍의 발생이 증가했다.

  

5. 결론 

ACLY는 간에서 유리지방산과 콜레스테롤 합성의 전구물질인 acetyl-CoA의 합성 모두에 중요한 역할을 하는 효소이며, 새로운 약제인 Bempedoic acid는 ACLY의 억제제로 간에만 특이적으로 작용하며 bempedoic acid-CoA로 활성화되어 LDL-C 및 중성지방 수치를 감소시킨다. Bempedoic acid는 동물실험을 통해 동맥경화증 예방 효과가 확인되었고 인체를 이용한 2상과 3상 임상연구에서 bempedoic acid는 단독요법을 하든 ezetimibe나 스타틴에 병합요법을 하든 스타틴 불내성 환자에서까지 LDL-C을 유의하게 감소시켰다. 이러한 결과들은 Bempedoic acid가 심혈관질환에 예방 효과가 있을 것이라는 희망을 잉태하게끔 하였다.

 

 

 

 

 

Anne C. Goldberg et.al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease. JAMA 2019 322(18):1780-1788. 

Ballantyne CM, Banach M, Mancini GBJ, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis. 2018;277:195-203. 

Bilen O, Ballantyne CM. Bempedoic Acid (ETC-1002): an Investigational Inhibitor of ATP Citrate Lyase. Curr Atheroscler Rep. 2016 Oct;18(10):61. 

Burke AC, et al. ATP-citrate lyase: genetics, molecular biology and therapeutic target for dyslipidemia. Curr Opin Lipidol. 2017;28:193-200. 

Chypre M, Zaidi N, Smans K. ATP-citrate lyase: a mini-review. Biochem Biophys Res Commun. 2012 May 25;422(1):1-4. 

Filippov S, Pinkosky SL, Newton RS. LDL-cholesterol reduction in patients with hypercholesterolemia by modulation of adenosine triphosphate-citrate lyase and adenosine monophosphate-activated protein kinase. Curr Opin Lipidol. 2014 Aug;25(4):309-15. 

Lemus HN, Mendivil CO. Adenosine triphosphate citrate lyase: Emerging target in the treatment of dyslipidemia. J Clin Lipidol. 2015 May-Jun;9(3):384-9. 

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