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2023년 제 43차 한국혈전지혈학회 추계학술대회 ②

2023년 10월 6일(금), 대구인터불고호텔 / 계간 혈우병 53호

후생신보 admin@whosaeng.com | 기사입력 2023/11/21 [10:18]

2023년 제 43차 한국혈전지혈학회 추계학술대회 ②

2023년 10월 6일(금), 대구인터불고호텔 / 계간 혈우병 53호

후생신보 | 입력 : 2023/11/21 [10:18]



한국혈전지혈학회는 10월 6일 대구인터불고호텔에서 제43차 추계학술대회를 열었다. 이번 학술대회 ‘Hemophilia and Rare Bleeding Disorders’ 세션에서 ‘A형 혈우병의 치료를 위한 유전자 치료 및 세포 치료’, ‘Emicizumab 치료 중 돌발 출혈과 수술의 관리’, ‘AHA 치료를 위한 recombinant porcine FVlll의 활용’ 주제로 발표된 강의 내용을 요약·정리해 게재한다. 

 

 

1. A형 혈우병의 치료를 위한 유전자 치료 및 세포 치료

 

박철용 박사(연세의대)

 

 

2. Emicizumab 치료 중 돌발 출혈과 수술의 관리  

 

박영실 교수(경희의대)

 

 

3. AHA 치료를 위한 recombinant porcine FVlll의 활용   

 

현신영 교수(연세의대)

 

 

2. Emicizumab 치료 중 돌발 출혈과 수술의 관리

박영실 교수(경희의대)

 

▲ 박영실 교수(경희의대)



A형 혈우병의 치료 현황, emicizumab의 주요 임상 연구, 돌발 출혈 및 수술 전후 출혈의 관리, 실제 임상에서 emicizumab의 활용 등에 대해 차례로 살펴보겠다.

 

A형 혈우병 치료 현황

A형 혈우병 치료의 기본은 유지요법이다. 2020 WFH 가이드라인은 항상 출혈을 예방할 수 있을 정도로 충분한 유지요법을 해야 한다고 강하게 권고하였다. 

예전에는 응고 인자 1 IU/dL(1%)를 적절하게 보았으나 최근에는 3~5%가 적절하게 여겨지고 있다. 

자발적 출혈(spontaneous bleeding)을 예방하기 위해서는 응고 인자를 15% 이상으로 유지하는 것이 좋다. 예전에 쓰이던 SHL(standard half life) factor에 비해 EHL(extended half life) factor는 좀 더 높은 trough level을 유지할 수 있고 non-factor 제제는 factor level은 측정되지 않지만 어느 정도의 지혈 능력은 유지된다. 유전자 치료(gene therapy)는 완치에 가까운 효과를 얻을 수 있으나 아직 임상 연구 중이고 환자마다 효과 차이도 있는 것으로 보고되고 있다. 2016 ASH Educational Book에 따르면, 혈우병 치료는 SHL factor에서 EHL factor, non-factor therapy, 유전자 치료로 진행될 것이라 예측되었다. 실제로는 여전히 SHL, EHL이 쓰이고 있으며 emicizumab을 비롯한 non-factor 요법과 유전자 치료가 함께 쓰이고 있다.

 

Emicizumab의 주요 임상 연구

Emicizumab의 임상 연구 중에서 돌발 출혈과 수술 전후 출혈 관리를 중심으로 살펴보겠다. 

Emicizumab의 임상 연구는 HAVEN 1에서 HAVEN 7까지 총 7건이 진행되었다. HAVEN 1 연구는 항체(inhibitor)가 있는 환자에서 emicizumab 예방 요법에 대한 연구였다(NEJM, 2017). 이 연구에서 emicizumab의 출혈 예방 효과는 우수하였으나 치료를 요하는 출혈도 일부 발생하였다. 

이 연구의 supplement에는 BPA(bypassing agent)를 투여했던 환자에 대한 좀 더 자세한 자료가 나와있다. aPCC(activated prothrombin complex concentrate) 투여 환자가 28명(26.9%), recombinant activated FVll 투여 환자는 34명(32.7%), 두 가지를 모두 투여한 환자는 13명(12.5%)였다. aPCC는 평균 3회 투여하였으나 1회에서 최대 27회까지 투여한 환자가 있었다. 

 

가장 많이 쓰는 용량인 50~75 U/kg을 투여한 환자는 10명이었고 이 보다 많은 75~100 U/kg을 쓴 환자도 13명이었으며 100 U/kg 이상을 투여한 환자도 4명이었다. recombinant activated FVll(rFVlla)는 평균 5회 투여했으며 1회에서 142회까지 투여한 사례가 있었고, 출혈이 잘 조절되지 않아 이 두 가지 제제를 모두 투여한 환자도 있었다. 

 

이 연구에서 5건의 emicizumab 관련 이상반응이 있었고, 이 중 2건은 혈전증(thrombotic events), 3건은 TMA(thrombotic microangiopathy)였다. 이들은 대부분 고용량 aPCC과 함께 emicizumab을 투여한 경우 발생하였다. HAVEN 2 연구(Blood, 2019)는 이러한 점을 반영하여 두 가지 BPA는 가능하면 가장 적응 용량으로 투여하도록 허용하였다. 

 

이 연구는 A형 혈우병A 소아 환자에서 emicizumab 예방 요법을 평가하기 위한 연구였다. 연구 결과, 출혈 발생이 워낙 적었고 BPA를 함께 투여한 사례도 적었다. 치료를 요하는 자발적 출혈이 발생한 환자가 2명, 출혈이 전혀 없었던 환자가 65명이었고 aPCC를 사용하더라도 single dose 50 U/kg로 출혈이 잘 조절되었다. 

 

이 연구에서는 특별한 emicizumab 관련 이상반응이 보고되지 않았다. HAVEN 3 연구는 항체가 없는 환자에서 emicizumab을 평가한 연구이다. 이 연구에서도 emicizumab의 효과는 우수하였으나 FVlll을 병용해야 하는 환자들이 분명 있었다. 출혈 발생 24 시간 이내에 FVlll을 투여한 환자가 80.5%, 48 시간 이내12.1%였고, 대부분 출혈이 조절되었다. 투여량은 50 IU/kg 미만으로 투여한 환자가 가장 많았으며, 이상반응은 발생하지 않았다. 

 

Emicizumab 투여 환자의 수술 경험에 대해 살펴보자(Blood Adv, 2022). HAVEN 1-4 연구에 참여한 피험자 중 126명이 수술을 받은 경험이 있었고, 이 중 2건 이상의 수술을 받은 환자는 25명(19.8%)이었다. 참고로 항체 양성 환자는 69명(54.8%)였다. 

 

환자들은 대부분 가벼운 수술(minor surgery)를 받았고 큰 수술(major surgery) 건수는 18건이었다. 18건 중 3건은 예방적으로 FVlll을 투여하지 않고 진행하였으나 수술 후 출혈은 발생하지 않았다. 

3건의 수술은 활막 절제술(synovectomy), 개방정복술(open reduction of fracture), 근육 봉합(muscle suture)이었다. 나머지 15건의 수술은 출혈 예방을 위해 FVlll을 투여하였다. 15건의 수술은 활막 절제술 4건, 관절 성형술(arthroplasty) 5건, 충수 절제술 1건 등이었다. 

 

관절 성형술 환자 중 항체 양성인 경우에는 rFVlla을 투여했고, 그렇지 않은 경우에는 FVlll를 투여하였다. 무릎 관절 성형술을 받은 환자는 수술 후 7일까지 rFVlla을 총 48회 투여하였다. 고관절 성형술을 받은 환자도 같은 기간 동안 33회 투여하였다고 한다. 이 환자들은 수술 후 23~29일 동안 예방 또는 치료 목적으로 rFVlla을 투여하였으며, anti-fibrinolytic agent도 함께 투여하였으나 특별한 이상반응은 발생하지 않았다. 

FVlll을 투여한 경우에는 수술 전 용량은 50 IU/kg보다 높은 용량을 투여하였고 총 3주 정도 출혈 관리를 해야 했다. 환자들의 platelet, fibrinogen, D-dimer를 검사해 보았다. 무릎 관절 성형술을 받았던 환자의 수술 전 platelet, fibrinogen, D-dimer는 정상이었고 수술 후 46일 째 fibrinogen과 D-dimer의 변화가 있었으나 특별한 문제를 일으키지는 않았다. 

 

rFVlla을 투여한 환자에서 platelet, fibrinogen, D-dimer이 증가하였다. Fibrinogen과 D-dimer가 thrombotic assay를 예측하는 지표로 활용하기는 어려워 보인다. 수술 후 D-dimer는 정상 범위에 있었고 오히려 2주 후 가장 많이 증가하였으나 임상적 이상은 없었다. 

 

Fibrinogen도 수술 후 2일째, 4일째 증가하는데 일정하게 증가하지는 않았다. 따라서 지혈 과정이 진행되면서 lab 상에서 platelet, fibrinogen, D-dimer의 변화가 있을 수는 있으나 임상적으로 문제가 되지는 않는다고 할 수 있다. 

 

활막 절제술을 받은 환자 중 다른 수술을 동시에 진행한 환자는 그 만큼 rFVlla을 많이 투여해야 했다. 항체가 없어서 FVlll을 투여한 환자에서도 이상반응은 없었고 수술 전 106.7 IU/kg만 투여하고 수술 후에는 FVlll을 투여하지 않았음에도 큰 문제가 없었다. 또한 FVlll을 쓰지 않다가 수술 전후 FVlll을 투여한 환자에서도 이에 대한 항체가 생성되지 않았다. 

 

돌발 출혈 및 수술 전후 출혈의 관리

이상의 여러 임상 연구 자료를 바탕으로 주요 가이드라인이 제정되었다. 주요 내용을 간략히 살펴보겠다. 영국의 가이드라인(UKHCDO)와 독일의 expert panel의 내용은 유사점이 많다(Haemophilia, 2021). 항체 양성 환자에서 출혈이 발생한 경우 다른 제제를 투여할 수 있다면 aPCC는 투여하지 않는 것이 바람직하다. 독일에서도 이 경우 저용량 aPCC(15~25 IU/kg)를 권고하였다. 

 

영국 가이드라인에서 제시하는 1차 치료제는 rFVlla이며 이 때 초기 용량은 90 μg/kg를 넘지 않아야 한다. 1가지 약제로 출혈이 조절되지 않는다면 aPCC를 투여할 수 있지만 저용량(50 IU/kg 미만)이 적절하다. 항체가 없는 환자에게는 이탈리아에서 발표한 AICE 가이드라인을 참고한다(Haemophilia, 2020). 

 

돌발 출혈이 있거나 침습적 시술이나 수술 전후 시판 중인 FVlll는 모두 투여 가능하며, ‘watch-and-wait’ 전략을 권고하였다. 이는 단순히 기다리고 지켜보는 것이 아니라 면밀하게 모니터링 하는 것이며 경미한 외상이나 출혈이라면 국소적인 처치도 시도해 볼 수 있다. 지혈이 잘 되지 않으면 FVlll를 투여하되, 이 때는 충분한 용량을 써야 한다. 권장 용량을 보면, 관절 출혈은 20~30 IU/kg, 중추신경계 출혈은 50~100 IU/kg이다. (그림 3)



독일의 가이드라인도 크게 다르지 않다(Hämostaseologie, 2020). 경미한 출혈은 환자 개인별로 평가해서 치료 여부를 결정하고 의미 있는 돌발 출혈이라면 표준 용량의 FVlll을 쓰되, 집중 치료(intensive treatment)를 했다면 이후 항체 생성 여부를 확인해 보는 것이 좋겠다. 가벼운 수술 전에는 반드시 FVlll를 투여하지 않아도 무방하다. 미국의 NHF에서 발표한 가이드라인도 시판 중인 SHL 또는 EHL FVlll을 모두 투여할 수 있으며 anti-fibrinolytic agent도 함께 투여할 수 있도록 하였다.

 

Emicizumab, 실제 임상에서의 활용 

소아 혈우병 환자에서 발생한 돌발 출혈에 대한 단일 기관 후향적 연구가 있다(Pediatric Hematology and Oncology, 2022). A형 혈우병 환자 51명에 대한 연구로서, 평균 연령은 8.5세였다. 연구 기간 동안 51명 중 29명은 출혈이 발생하지 않았고 41명(80.3%)는 특별한 치료를 요하지 않았다. 경미한 출혈이 발생하더라도 국소 처치로 조절이 가능하였고 중대한 출혈은 대부분 외상에 의한 근육혈종(muscle hematoma), 관절 출혈 등이었고 초기 용량은 25 IU/kg를 투여하였다. 

 

혈뇨(hematuria)가 있었던 환자는 50 IU/kg를 투여했는데, 당시 emicizumab 농도가 18 μg/ml로 다소 낮은 편이었다. 

이와 같이 중대한 출혈이 있었던 경우 FVlll을 함께 투여해도 특별한 이상반응은 없었고 대부분 1~2회 투여만으로 입원하지 않고 치료가 가능하였다. Emicizumab으로 치료 중인 A형 혈우병 환자의 수술 결과에 대한 다기관 관찰 연구 결과를 살펴보자(Haemophilia, 2020). 

 

미국에서 진행된 이 연구는 93명의 환자에서 총 30건의 수술이 진행되었는데, 경미한 수술이 28건, 큰 수술이 2건이었다. 경미한 수술의 21건은 port removal이었고 이 중 5건은 시술 전 FVlll을 투여하지 않았다. 

이 경우에도 출혈이 없었던 환자가 있는 반면 쓰지 않았음에도 혈종이 생겨서 추가 투여가 필요했던 환자도 있었다. 

 

큰 수술 2건은 ventricular shunt revision과 spinal fusion이었다. 이 때는 모두 FVlll을 투여하고 수술을 진행했으며 출혈은 크게 문제가 되지 않았다. 

올해 이탈리아에서 발표된 단일 기관 연구를 소개한다(J Clin Med, 2023). Emicizumab으로 치료 중인 A형 혈우병 환자 수술 전후 효과와 안전성에 대해 75건의 수술을 조사하여 평가하였다. 

 

항체 양성 환자 39건 중 21건의 큰 수술, 18건은 가벼운 수술이었는데, 21건의 큰 수술 환자는 모두 FVlll을 투여하였다. 가벼운 수술에 대해서 모두 rFVlla을 투여하지는 않았고 큰 수술과 동시에 진행한 1건에 대해서만 투여하였다. 백내장 수술, 관절 내 주사, 발치 시에도 FVlll을 투여하지 않았으며 출혈이 문제되지 않았다. FVlll을 투여했던 경우 용량은 25~60 IU/kg였고 관절 내 rifampicin을 주사할 때 FVlll을 단회 투여한 사례가 있었다. 

 

결론 및 요약

Emicizumab은 중증 혈우병을 mild phenotype으로 어느 정도 교정할 수 있는 효과가 있다. 경미한 출혈과 가벼운 수술 시에는 면밀하게 관찰하면서 지켜보는 것이 가능하다(careful watch and wait). 항체가 있는 환자라면 BPA를 투여할 때 주의가 필요하며 rFVlla의 용량은 90 IU/kg 이상 투여하지 않아야 하고 aPCC은 투여해야 한다면 용량은 25 IU/kg이 적절하다. 돌발 출혈이나 큰 수술 시에도 FVlll 제제를 쓰면서 무리 없이 조절이 가능하다. 수술 시에는 환자를 면밀하게 관찰하고 필요한 경우 적절한 조치를 취할 수 있도록 적극적인 협업이 필요하겠다.

 

 

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