 |
 |
 |
 |
심방세동 환자에서의 항응고 치료 고려대학교 안암병원 부정맥 센터 김윤기 교수
심방세동은 가장 흔한 부정맥의 한 종류이며 최근 인구의 고령화에 따라 그 발생률 및 유병률이 지속적으로 증가하고 있고 더욱 가속화될 것으로 예상된다. 심방세동이 발병하면 심방이 아주 빠르게 뛰게 되며 (일반적으로 분당 300회 이상) 심실의 경우 심방이 빠르게 뛰면서 같이 빠르게 뛰는 경우도 있고 반대로 오히려 느리게 뛰기도 한다. 그러나 규칙적인 심실 박동이 소실되고 불규칙하게 심실이 뛰게 되며 다양한 기전에 의하여 폐동맥의 압력이 높아지게 되고 일부 환자에서 심실의 기능이 저하되기도 한다. 이러한 현상으로 인하여 다양한 증상 및 징후가 발생하게 되는데 두근거림, 호흡곤란, 어지러움, 실신, 및 삶의 질 저하 등이 대표적인 심방세동의 증상이다.1
뿐만 아니라 심방이 빠르게 뛰면서 효과적인 수축이 안되기 때문에 혈액이 원활하게 흐르지 못하고 정체가 되게 된다. 좌심방이라는 주머니 모양의 구조물이 좌심방에 존재하는데 심방세동으로 인하여 효과적인 수축이 소실되면 혈액 정체가 다른 부위에 비하여 특히 심하게 발생하며 내부에 혈전이 생성될 수 있다. 이러한 심방 내부의 혈전이 전신 혈관으로 퍼질 수 있는데 특히 뇌동맥으로 퍼져서 뇌동맥을 막게 되면 뇌로의 혈액 공급이 소실되고 허혈성 뇌경색이 발생할 수 있다. 크기가 작은 혈전들 역시 심방 내에 생성되며 이러한 작은 혈전들이 반복적으로 뇌혈관으로 전이되어 뇌에 손상을 줄 수 있으며 혈관성 치매가 발생할 수 있다. 치매의 위험은 심방세동 환자에서 50% 가까이 증가하는 것으로 알려져 있다.2 또한 심부전, 실신, 및 사망 등의 중증 심혈관계 합병증을 현저하게 증가시키기 때문에 심방세동은 매우 중요한 보건학적 문제이다.13-5
이러한 여러 합병증들 중에서도 허혈성 뇌경색은 심방세동 환자에서 일반인 대비 5 – 10배 가까이 많이 발생하고 그로 인한 신경학적 후유증은 환자 본인과 가족에게 매우 큰 영향을 미친다.2따라서 심방세동 환자에서 허혈성 뇌경색을 예방하는 것은 무엇보다 중요하다고 할 수 있다.6-9
항응고치료가 심방세동 환자에서 허혈성 뇌경색 예방을 위한 일차적인 약제이다. Aspirin, Clopidogrel 등과 같은 항혈소판제제도 심방세동 환자의 허혈성 뇌경색을 예방하기 위하여 연구가 되었으나 항응고치료에 비하여 그 효과가 현저히 떨어짐이 여러 연구들에 의하여 반복적으로 확인되었다.
총 6개의 무작위 배정 임상시험들의 결과를 메타 분석한 바에 따르면 warfarin 치료는 aspirin 치료 대비하여 허혈성 뇌경색의 발생을 52% 감소시켰다.10 Clopidogrel과 aspirin의 병합요법 역시 warfarin과 비교하였을 때 허혈성 뇌경색의 발생이 2.2배 높아 심방세동에서의 허혈성 뇌경색 예방은 warfarin이 표준치료로 오랜 기간 추천 되었다.11 그러나 warfarin은 출혈 합병증이 무시할 수 없는 빈도로 발생하며 특히 동양인에게서 더 많이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한 음식 및 다른 약제와의 약물 상호 작용이 심하여 최적의 용량을 조절하기가 어려운 단점이 있다. 이러한 한계를 극복하기 위하여 non-vitamin K oral anticoagulant (NOAC)가 개발되었으며 현재 시중에 4가지 종류의 성분명으로 시판되어 있다: dabigatran, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban. NOAC 제제는 고정 용량이며 (매번 용량을 변경할 필요가 없음) 약물 농도 측정을 위한 반복적인 혈액 검사를 요하지 않는 것이 warfarin 대비 큰 장점이다.
4개의 약제 모두 대규모 무작위 배정 임상시험을 통하여 warfarin 대비 그 효과와 안정성을 검증 받았다. 4개의 연구를 통항하여 메타 분석한 결과를 살펴보면, 허혈성 뇌경색 및 전신 색전증의 예방 측면에서 NOAC은 각 약제별로 차이는 있으나 전체적으로 warfarin 대비하여 동등 또는 우월하였다. 출혈 합병증 측면에서 살펴보면 통계적으로 유의하지는 않았으나 NOAC 투약군에서 warfarin 투약군 대비 주요 출혈 위험이 14% 낮았다. 그러나 뇌출혈 위험을 살펴보면 NOAC이 warfarin 대비 그 위험도를 통계적으로 유의하게 52% 감소시켰다.12 심방세동 환자에게서 NOAC 중 하나인 apixaban과 aspirin의 치료 효과를 비교한 무작위 배정 임상시험이 수행되었는데, apixaban 투약군에서 aspirin 투약군 대비 허혈성 뇌경색 및 전신 색전증의 위험도가 55% 감소하는 것을 확인할 수 있었다.13 반면 출혈 위험도는 양군 간에 큰 차이를 보이지 않았다. 따라서 심방세동 환자에서 NOAC은 aspirin 대비하여 뇌경색의 예방 효과는 더 좋으면서 합병증은 비슷함을 확인할 수 있다.
이러한 결과들을 토대로 유럽심장학회의 2020년 심방세동 진료 지침에서는 일정 수준 이상의 뇌경색 위험을 가지고 있는 환자들에게서는 항응고 치료를 수행할 것을 Class I 적응증으로 권고하고 있다.14 또한 특별한 금기가 없다면 warfarin 보다는 NOAC을 우선적으로 투약할 것을 역시 Class I 적응증으로 권고하고 있다. 중증 또는 중등도의 승모판막 협착이 있거나 기계판막을 가지고 있는 경우에는 NOAC 대신 warfarin의 투약을 권고한다. 반면, aspirin을 비롯한 항혈소판제제는 더 이상 심방세동 환자에게 허혈성 뇌경색 예방을 목적으로는 투약하지 말 것을 권고하였다 (Class III 적응증). 이는 항혈소판제제들이 허혈성 뇌경색을 예방하는 효과는 없으면서 출혈 위험은 올리기 때문이다.1516
최근 NOAC이 임상에 광범위하게 적용되면서 항응고 치료의 비율이 많이 개선되지는 하였으나 아직 전세계적으로 심방세동 환자에서 항응고제의 처방율은 기대에 미치지 못하고 있다. GLORIA-AF 레지스트리 연구에 의하면 특히 아시아 지역에서 상당수의 환자들이 적절한 항응고 치료를 받지 못하고 있는 것으로 확인되었다.17
항응고 치료의 적응증 심방세동 환자에서 뇌경색 및 전신 색전증의 위험도를 평가하기 위하여 CHA2DS2-VASc 점수를 활용한다. CHA2DS2-VASc 점수는 심부전, 고혈압, 당뇨병, 나이, 과거의 뇌경색 / 일과성허혈발작 / 전신 색전증 병력, 혈관 질환, 성별의 기준으로 구성되어 있으며 점수가 높을 수록 뇌경색 및 전신 색전증의 발생률이 높다. 2020년 유럽심장학회 진료지침에서는 남성의 경우 CHA2DS2-VASc 2점 이상, 여성의 경우 CHA2DS2-VASc 3점 이상에서 항응고 치료를 시행할 것을 Class I 적응증으로 권고하고 있다. 남성 1점, 여성 2점에서는 Class IIa 적응증으로 권고하고 있다. 대한민국의 건강보험공단 심사평가원의 급여 기준을 살펴보면 성별에 관련 없이 CHA2DS2-VASc 점수 2점 이상일 때 NOAC 및 warfarin의 보험급여를 인정해 주고 있다. 그러나 기계판막이 있거나 중증 또는 중등도의 승모판 협착이 있는 경우에는 CHA2DS2-VASc 점수에 관련 없이 항응고 치료를 시행하여야 한다.
항응고제를 투약하기 어려운 경우로는 급성 출혈이 대표적인 경우일 것이다. NOAC 대신 warfarin을 투약하여야 하는 경우로는 기계판막이 있는 경우, 중증 또는 중등도의 승모판 협착이 있는 경우, 및 말기신부전 혹은 투석을 받는 환자들이 있다. 다만 국내 건강보험공단 빅데이터를 활용한 논문에서는 승모판 협착이 있는 심방세동 환자에서도 허혈성 뇌경색 및 출혈 합병증에서 NOAC이 warfarin 대비 우수한 결과를 보여 향후 추가적인 무작위 배정 연구가 요구되는 시점이다.18 그러나 기계판막이 있는 경우에는 반드시 NOAC 대신 warfarin을 투약하여야 한다.
결론 · 심방세동 환자에서 허혈성 뇌경색 및 치매 등 혈전과 관련된 합병증의 위험이 매우 높다.
· 혈전 관련 합병증을 예방하기 위하여 심방세동 환자에서 CHA2DS2-VASc 점수가 남자 2점, 여자 3점 이상일 경우 항응고 치료가 강력하게 권고된다.
· 기계판막이 있거나 중증 또는 중등도 이상의 승모판 협착이 있다면 CHA2DS2-VASc 점수에 관계 없이 항응고 치료를 권고한다.
· NOAC의 금기증이 없다면 NOAC을 warfarin 보다 우선적으로 권고한다.
· 심방세동 환자에서 허혈성 뇌경색의 예방을 위한 항혈소판제제를 단독으로 투약하면 안된다 (적응증에 합당할 경우 반드시 항응고 치료를 해야 한다).
· 기계 판막을 가지고 있는 경우 NOAC 대신 warfarin을 투약하여야 한다.
· 중증 또는 중등도의 승모판 협착이 동반된 심방세동의 경우 warfarin이 NOAC보다 우선적으로 추천되나 추가적인 연구 결과들을 확인할 필요성이 있다.
참고문헌 1. Kim YG, Shim J, Choi JI, Kim YH. Radiofrequency catheter ablation improves the quality of life measured with a short form-36 questionnaire in atrial fibrillation patients: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016;11:e0163755
2. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomstrom-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan GA, Dilaveris PE, Fauchier L, Filippatos G, Kalman JM, La Meir M, Lane DA, Lebeau JP, Lettino M, Lip GYH, Pinto FJ, Thomas GN, Valgimigli M, Van Gelder IC, Van Putte BP, Watkins CL. 2020 esc guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the european association for cardio-thoracic surgery (eacts): The task force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the european society of cardiology (esc) developed with the special contribution of the european heart rhythm association (ehra) of the esc. Eur Heart J. 2021;42:373-498
3. Hagens VE, Ranchor AV, Van Sonderen E, Bosker HA, Kamp O, Tijssen JG, Kingma JH, Crijns HJ, Van Gelder IC. Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation. Results from the rate control versus electrical cardioversion (race) study. J Am Coll Cardiol. 2004;43:241-247
4. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, De Sutter J, Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P, Le Heuzey JY, Ponikowski P, Rutten FH. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The task force for the management of atrial fibrillation of the european society of cardiology (esc). Eur Heart J. 2010;31:2369-2429
5. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, Domanski MJ, Geller N, Greene HL, Josephson RA, Kellen JC, Klein RC, Krahn AD, Mickel M, Mitchell LB, Nelson JD, Rosenberg Y, Schron E, Shemanski L, Waldo AL, Wyse DG. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (affirm) study. Circulation. 2004;109:1509-1513
6. Kim YG, Shim J, Oh SK, Lee KN, Choi JI, Kim YH. Risk factors for ischemic stroke in atrial fibrillation patients undergoing radiofrequency catheter ablation. Sci Rep. 2019;9:7051
7. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cigarroa JE, Cleveland JC, Jr., Conti JB, Ellinor PT, Ezekowitz MD, Field ME, Murray KT, Sacco RL, Stevenson WG, Tchou PJ, Tracy CM, Yancy CW, Members AATF. 2014 aha/acc/hrs guideline for the management of patients with atrial fibrillation: Executive summary: A report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines and the heart rhythm society. Circulation. 2014;130:2071-2104
8. Lip GY, Tse HF, Lane DA. Atrial fibrillation. Lancet. 2012;379:648-661
9. Kim YG, Shim J, Oh SK, Lee KN, Choi JI, Kim YH. Electrical isolation of the left atrial appendage increases the risk of ischemic stroke and transient ischemic attack regardless of postisolation flow velocity. Heart Rhythm. 2018;15:1746-1753
10. van Walraven C, Hart RG, Singer DE, Laupacis A, Connolly S, Petersen P, Koudstaal PJ, Chang Y, Hellemons B. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: An individual patient meta-analysis. JAMA. 2002;288:2441-2448
11. Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S, Yusuf S. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (active w): A randomised controlled trial. Lancet. 2006;367:1903-1912
12. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955-962
13. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener H-C, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R. Apixaban in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 2011;364:806-817
14. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan G-A, Dilaveris PE. 2020 esc guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the european association for cardio-thoracic surgery (eacts) the task force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the european society of cardiology (esc) developed with the special contribution of the european heart rhythm association (ehra) of the esc. Eur Heart J. 2021;42:373-498
15. Olesen JB, Lip GY, Lindhardsen J, Lane DA, Ahlehoff O, Hansen ML, Raunso J, Tolstrup JS, Hansen PR, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: A net clinical benefit analysis using a 'real world' nationwide cohort study. Thromb Haemost. 2011;106:739-749
16. Ikeda Y, Shimada K, Teramoto T, Uchiyama S, Yamazaki T, Oikawa S, Sugawara M, Ando K, Murata M, Yokoyama K, Ishizuka N. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: A randomized clinical trial. JAMA. 2014;312:2510-2520
17. Huisman MV, Rothman KJ, Paquette M, Teutsch C, Diener HC, Dubner SJ, Halperin JL, Ma CS, Zint K, Elsaesser A, Bartels DB, Lip GY. The changing landscape for stroke prevention in af: Findings from the gloria-af registry phase 2. J Am Coll Cardiol. 2017;69:777-785
18. Kim JY, Kim SH, Myong JP, Kim YR, Kim TS, Kim JH, Jang SW, Oh YS, Lee MY, Rho TH. Outcomes of direct oral anticoagulants in patients with mitral stenosis. J Am Coll Cardiol. 2019;73:1123-1131
NOAC의 적정 용량 및 very low dose 사용 서울대학교병원 이소령 교수
심방세동은 인구 고령화와 함께 급증하고 있고, 심방세동의 주요 합병증인 뇌졸중 예방을 위해 경구 항응고제 처방은 필수적인 치료이다. 심방세동 가이드라인에서는 심방세동 환자 중 CHA2DS2-VASc 가 0점인 남성, 1점인 여성은 항응고치료가 고려되지 않지만 1점인 남성, 2점인 여성의 경우 “OAC should be considered (Class IIa)”로 2점 이상의 남성, 3점 이상인 여성의 경우 “OAC is recommended (Class IA)”로 언급하고 있으며 특별한 경우가 아니면 경구 항응고제 중 non-vitamin K antagonist oral anticoagulant (NOAC)이 우선적인 선택지로 고려되고 있다 [1]. 국내 보험 기준으로는 CHA2DS2-VASc가 (남성과 여성을 구분하지 않고) 2점 이상일 경우 NOAC 급여 처방이 가능하다.
국내 심방세동 환자에서 NOAC 처방이 급속도로 확대되고 보편화되면서, 올바른 용량의 NOAC 처방에 대한 이슈가 대두되고 있다. 국내에서 처방가능한 NOAC은 apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban 총 네 가지이고 기존 무작위 배정 임상 연구의 결과 및 관찰 연구의 결과를 참고하여 환자의 profile에 맞추어 환자에게 적절한 NOAC을 선택할 수 있겠다. NOAC은 종류에 따라 apixaban은 5mg 하루 두 번, 2.5mg 하루 두 번, dabigatran은 150mg 하루 두 번, 110mg 하루 두 번, edoxaban은 60mg 하루 한 번, 30mg 하루 한 번, rivaroxaban은 20mg 하루 한번, 15mg 하루 한 번 용량이 심방세동 환자에서 고려될 수 있다. 최근 대한부정맥학회에서 업데이트하여 발표한 NOAC 처방 가이드라인에 따르면 각 NOAC에서 심방세동 뇌졸중 예방을 위해 처방할 수 있는 NOAC 용량은 다음 표와 같다 (Table 1) [3].
이처럼 NOAC의 용량 감량 기준은 임의적으로 결정되는 것이 아니라 환자의 신기능, 나이, 병용 약제 등을 고려하여 원칙대로 감량을 해야 한다. 하지만 실제 처방을 살펴보면 출혈을 걱정하여 off-label underdosing을 하는 경우가 많았다 [4]. 우리나라 환자에서 off-label underdosing이 환자의 임상결과에 미치는 영향이 어떨지에 대해서는 여전히 controversial한 부분이 있다. NOAC 종류를 고려하지 않고 건강보험공단 데이터를 분석했을 때 off-label underdosing의 위험이 뚜렷하지 않은 결과를 보였던 바 있다 [5].
일본과 대만의 경우 rivaroxaban 15mg를 표준 용량, 10mg 를 감량 용량으로 사용하고 있고, 국내 데이터를 살펴보았을 때 rivaroxaban 20mg 를 처방 받아야하는 환자, 즉 신기능이 creatinine clearance 50ml/min 이상인 환자에서 rivaroxaban 20mg와 15mg가 뇌졸중, 뇌출혈, 주요 출혈 위험도에 있어서 유의한 차이가 없음을 보고한 바 있다 [6]. 이는 관찰 연구 결과로 해석에 주의가 필요하겠다. Apixaban의 경우 off-label underdosing이 on-label dosing에 비해 뇌졸중 위험도를 상승시키는 결과를 보여주었다 [7]. 특히, apixaban 용량 감량 기준 중 고령, 신기능 저하, 저체중 세가지 요건 중 하나도 가지지 않은 환자에서 off-label underdosing을 하는 경우 뇌졸중 위험이 2배 가까이 높아지는 점을 주목할만 하겠다 [7] (Figure 1).
금번 업데이트된 대한부정맥학회 NOAC 처방 가이드라인에서도 다음과 같이 on-label NOAC dosing을 권고하고 있다 - “일반적으로는 최선의 치료 효과를 얻기 위하여 표준 기준에 따라 NOAC 용량을 감량하는 것이 중요하다” [3].
일본에서 시행된 이 연구는 나이가 80세 이상이면서 신기능이 저하되어 있거나 (creatinine clearance 15 to 30 ml/min), 과거 주요 출혈이 있었거나, 몸무게가 45kg 이하이거나, non-steroidal anti-inflammatory drug이나 항혈소판제를 장기적으로 병용하여야 하는 환자를 “출혈위험이 높아 기존 항응고치료를 고려하기 어려운” 환자로 정의하고, 이 환자들에게서 edoxaban 15mg 하루 한 번 복용과 위약을 비교하였다. ELDERCARE AF연구는 Edoxaban 15mg 하루 한 번 복용이 위약군에 비해 뇌졸중 및 전신색전 사건 위험을 66% 감소시키며 주요 출혈 위험은 증가시키는 경향을 보이나 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다는 결과를 보고하였다.
기존 심방세동 환자에서 edoxaban과 와파린을 비교하였던 ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 edoxaban 표준용량 30mg, 감량용량 15mg를 포함했던 low dose edoxaban regimen은 와파린 대비 허혈성 뇌졸중 위험을 41% 증가시키는 결과를 보여 [9] 결국 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 항응고치료로는 high dose edoxaban regimen (표준용량 edoxaban 60mg, 감량용량 edoxaban 30mg)만이 승인이 되어 처방되어 왔다.
사후분석을 통해 low dose edoxaban regimen이 출혈위험을 줄이는 이득이 커서, high dose edoxaban regimen과 low dose edoxaban regimen을 직접 비교하였을 때 net clinical benefit은 큰 차이가 없음이 보고된 바 있다 [10]. ELDERCARE AF 연구 결과를 바탕으로 국내에서도 edoxaban 15mg 처방이 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위해 승인되었으나, 이는 출혈 위험으로 표준 항응고치료가 어려운 환자에게서 뇌졸중 예방을 위해 고려되는 적응증으로, “very low dose edoxaban (edoxaban 15mg)”이 오남용 되지 않도록 처방 시 주의가 필요할 것으로 생각된다.
요약하면 NOAC 처방 시 환자의 나이, 신기능, 병용약제를 종합적으로 고려하여 환자에게 가장 적절한 용량의 NOAC을 처방해야 한다. 출혈 위험이 높아 통상적인 항응고치료 고려가 어려운 고령환자에서, 항응고치료를 생략하기 보다, 최근 발표된 ELDERCARE AF 연구 결과를 참고하여 edoxaban 15 mg 하루 한 번 용법을 고려해볼 수 있겠다.
참고문헌 [1] Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan GA, Dilaveris PE, Fauchier L, Filippatos G, Kalman JM, La Meir M, Lane DA, Lebeau JP, Lettino M, Lip GYH, Pinto FJ, Thomas GN, Valgimigli M, Van Gelder IC, Van Putte BP, Watkins CL; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):373-498.
[2] Lee SR, Choi EK, Kwon S, Jung JH, Han KD, Cha MJ, Oh S, Lip GYH. Effectiveness and Safety of Direct Oral Anticoagulants in Relation to Temporal Changes in Their Use. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2020 Mar;13(3):e005894.
[3] 2022 대한부정맥학회, 심방세동 환자에서 비타민 K 비의존성 경구용 항응고제 (NOAC) 사용 지침.
[4] Lee SR, Lee YS, Park JS, Cha MJ, Kim TH, Park J, Park JK, Lee JM, Kang KW, Shim J, Uhm JS, Kim J, Kim C, Kim JB, Park HW, Joung B, Choi EK. Label Adherence for Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in a Prospective Cohort of Asian Patients with Atrial Fibrillation. Yonsei Med J. 2019 Mar;60(3):277-284.
[5] Yu HT, Yang PS, Kim TH, Jang E, Kim D, Uhm JS, Kim JY, Pak HN, Lee MH, Lip GYH, Joung B. Impact of Renal Function on Outcomes With Edoxaban in Real-World Patients With Atrial Fibrillation. Stroke. 2018 Oct;49(10):2421-2429.
[6] Lee SR, Choi EK, Han KD, Jung JH, Oh S, Lip GYH. Optimal Rivaroxaban Dose in Asian Patients With Atrial Fibrillation and Normal or Mildly Impaired Renal Function. Stroke. 2019 May;50(5):1140-1148.
[7] Lee SR, Choi EK, Park SH, Jung JH, Han KD, Oh S, Lip GYH. Off-label underdosed apixaban use in Asian patients with non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2021 Sep 21;7(5):415-423.
[8] Okumura K, Akao M, Yoshida T, Kawata M, Okazaki O, Akashi S, Eshima K, Tanizawa K, Fukuzawa M, Hayashi T, Akishita M, Lip GYH, Yamashita T; ELDERCARE-AF Committees and Investigators. Low-Dose Edoxaban in Very Elderly Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1735-1745.
[9] Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, Waldo AL, Ezekowitz MD, Weitz JI, Špinar J, Ruzyllo W, Ruda M, Koretsune Y, Betcher J, Shi M, Grip LT, Patel SP, Patel I, Hanyok JJ, Mercuri M, Antman EM; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104.
[10] Steffel J, Ruff CT, Yin O, Braunwald E, Park JG, Murphy SA, Connolly S, Antman EM, Giugliano RP. Randomized, Double-Blind Comparison of Half-Dose Versus Full-Dose Edoxaban in 14,014 Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 9;77(9):1197-1207.
심방세동과 관상동맥 질환 조민수 교수(울산의대)
전반적 인구의 고령화와 함께 만성 심혈관계 질환을 가진 환자들이 증가하고 있으며 특히 관상동맥 질환과 심방세동이 최근 급격히 증가하고 있다. 최근 국내 보고에서는 관상동맥 질환으로 인해 심혈관 중재 시술을 받는 환자들 중 7% 에서 심방세동을 동반하고 있다는 보고를 한 바가 있다.1
반대로 심방세동으로 진단 받은 환자 중 10% 정도에서 주요 관상동맥 질환이 관찰되며 이 환자들은 관상동맥 질환이 없는 환자들에 비해 두 배 가까이 뇌졸중 발생 가능성이 증가한다.2 관상동맥 질환과 심방세동은 고령, 남성, 고혈압, 당뇨 등의 위험인자를 공유하며 두 질환이 동반될 경우 허혈성 심뇌혈관 질환의 위험도가 급속히 증가하므로 매우 중요한 환자군이다.
관상동맥 질환은 근본적으로 혈류 속도가 빠른 동맥의 경화 및 혈전 형성이 주요 병인이며, 이의 예방을 위해서는 항혈소판제 (Aspirin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor) 등의 약제들이 치료의 근간이 된다. 반면에 심방세동은 혈류 속도가 느리고 정체되어 있는 심방 내의 문제이므로 항응고제 (와파린 또는 NOAC [non-vitamin K antagonist anticoagulant])가 치료의 근간이 된다. 그러나 심방세동과 관상동맥 질환이 함께 있는 환자에서 항응고제와 항혈소판제를 함께 사용할 경우 출혈 위험도가 급속히 증가할 수 있어 심각한 문제가 될 수 있다. 따라서 적절한 항혈소판제와 항응고제의 조합을 찾는 것은 임상적으로 매우 중요한 문제이다. 2020 년에 발표된 ESC guideline에서는 아래와 같이 항혈전 치료의 방침을 정리하고 있다. 3
관상 동맥 중재 시술 후 1년 이내 환자들의 항혈전 치료 전략 관상 동맥 중재 시술 후 1년 이내의 환자들은 급성 스텐트 혈전증 등의 시술 관련 허혈성 합병증의 가능성이 높은 환자군으로 전통적으로는 Aspirin과 Clopidogrel, 그리고 Warfarin을 이용한 3제 요법들이 처방되어 왔다. 그러나 최근 출혈 위험도가 환자의 사망률과 직결된다는 보고들이 많아지고 있으며, 특히 2013년 발표된 WOEST trial 에서는 Warfarin과 single antiplatelet만 사용한 double therapy가 warfarin + dual antiplatelet의 triple therapy에 비해 efficacy 면에서는 떨어지지 않으며 bleeding 위험도를 현저히 줄여주는 점을 보고한 바 있다.4
이후 NOAC의 시대에 접어들며 PIONEER-AF-PCI, RE-DUAL AF, AUGUSTUS, ENTRUST-AF 등의 4개의 주요 무작위 배정 연구들이 발표되었다.5-8 이 연구들의 결과를 종합해 보면, 1) 와파린을 기반으로 한 triple therapy에 비해 NOAC을 기반으로 한 dual therapy는 사망률, 심근 경색의 재발, 뇌졸증 등의 유효성 면에서 큰 차이가 없으며, 2) dual therapy주요 출혈의 위험을 획기적으로 줄여 준다는 점을 공통적으로 보여주고 있다. 이에 2020년 ESC guideline 에서는 Acute coronary syndrome 환자에서는 한달 이내의 Triple therapy 이후 1년 까지는 dual therapy (NOAC + antiplatelet), Chronic coronary syndrome 환자에서는 1개월 이내의 triple therapy 이후 dual therapy를 6-12 개월 사용할 것을 권고하고 있다.
관상 동맥 중재 시술 후 1년 이후 환자들의 항혈전 치료 전략 관상 동맥 시술 후 6개월 (chronic coronary syndrome) ~ 12 개월 (acute coronary syndrome) 이후의 환자들의 항혈전 치료 전략은 그 이전과는 다른 면이 있다. 이 시기가 되면 스텐트의 내막 상피화가 충분히 이루어지기 때문에 급성 스텐트 혈전증과 같은 관상 동맥의 허혈성 합병증의 위험은 줄어든다.
반면에 심방세동과 관련된 뇌졸증 및 출혈의 위험도는 지속되기 때문에 심방세동에 대한 치료가 근간이 되며, 특히 출혈 위험을 줄이기 위한 전략이 중요해지는 시기이다. 이 시기에 ESC guideline은 NOAC monotherapy를 제안하고 있으나 과학적인 근거는 매우 부족한 편이다. Warfarin 시대의 연구로는 2018년 발표된 OAC-ALONE trial이 있으며 와파린 + 단일 항혈소판제 용법과 와파린 단독 치료 간에 큰 차이가 없음을 보고한 바가 있다.9 NOAC을 이용한 연구로는 2019년 발표된 AFIRE trial이 유일하며, Rivaroxaban을 단독으로 사용한 환자군에서 Rivaroxaban + 단일 항혈소판제를 사용한 환자군에 비해 유효성 변에서 비열등하면서도 출혈 위험도가 현저히 감소하며 특히 사망률까지 감소한다는 점을 보고한 바가 있다. 10
그러니 위의 연구는 국내 실정에 맞지 않는 저용량의 rivaroxaban (15mg qd)을 사용한 연구로 국내 표준 용량 (20mg qd)와는 다소 차이가 있어 직접 적용하기에 제한이 있다. 표준 용량의 NOAC을 사용한 연구로는 현재 서울 아산병원을 비롯한 국내 18개 기관이 참여한EPIC-CAD trial이 진행되고 있으며, 본 연구의 결과가 발표되면 한국인에서 표준 용량의 NOAC을 기반으로 한 항혈전 치료의 방침이 정립될 것으로 기대된다.11
개원가에서 심방세동 및 관상 동맥 병발 환자의 관리 관상 동맥 중재 시술 등이 필요한 고위험군의 환자들이 개원가로 회송되는 시기는 일반적으로 환자가 충분히 안정이 되는 시기가 될 것이다. 충분히 안정되고 증상이 없는 상태인 환자들 에서는 관상동맥 질환 증상의 재발 여부에 대한 면밀한 감시와 함께 NOAC을 근간으로 한 항혈전 치료가 주요 전략이 된다. 전형적인 흉통이 재발하거나 빈도가 증가할 경우 관상동맥 조영술 또는 관상동맥부하 검사 등을 시행 또는 의뢰해야 한다.12 증상이 없는 환자들 에서는 기존에 사용하던 약제를 중심으로 치료 전략을 계획하되, 반드시 표준 용량의 NOAC을 근간으로 해야 한다. 일부 복잡한 관상 동맥 병변이 있거나 스텐트 혈전증의 고위험군 환자에서는 항혈소판제를 반드시 지속해야 하는 경우가 있을 수 있어 기존 의료진과의 의사 소통이 중요하다. 장기적 항응고 치료에 있어 이번 EHRA 진료 지침에서는 진료 시 아래의 9개 항목을 외래 진료 시 항상 확인할 것을 강조하고 있다.13
· 약물 순응도 (adherence) - 약물을 적절한 시간 및 간격으로 복용하도록 하며, 특히 경미한 출혈 등으로 NOAC을 중지하지 않도록 교육한다.
· 혈전색전질환 (thromboembolism) - 뇌졸증, 일과성 뇌허혈, 심부정맥 혈전 발생 여부에 대해 평가한다.
· 출혈 (bleeding) – 출혈이 발생할 경우 출혈 원인의 파악 및 해결을 위해 최선의 노력이 이루어져야 한다.
· 약제 부작용 (other side effect) - NOAC 관련 부작용의 가능성에 대한 평가가 필요하다.
· 병용 약제 (co-medications) - 약제 상호 작용 여부에 대한 평가가 필요하며, 특히 출혈 위험을 증가시키는 약제들 (항혈소판제, Aspirin, NSAID) 등에 대한 철저한 감시가 중요하다.
· 혈액 검사 (blood sampling) – 모든 환자에서 주기적으로 혈색소, 신장, 간기능을 평가해야 한다. 모든 환자에서 연 1회 이상, 75세 이상에서는 4개월 이내 간격으로, 만성 신질환 (CrCl <60mL/min)인 환자에서는 CrCl/10 이하의 간격으로 혈액 검사를 반복한다. 예를 들어 CrCl 30mL/min일 경우 최소 3개월 간격 이내 간격으로 신장 기능 평가가 필요하다
· 뇌졸증 위험도 재평가 (Re-assess stroke risk) - CHA2DS2-VASc score 등 위험인자들에 변화가 있는지 확인한다.
· 관리 가능한 출혈 위험인자 (assessing and minimizing modifiable risk factors for bleeding) - 특히 고혈압, 약제 (aspirin, NSAID), 과음, 낙상 등에 대한 주의가 필요하다
· 적절한 NOAC 및 용량 (assessing for optimal NOAC and correct dosing) - 항상 환자의 상태에 따른 표준 용량을 사용하는 것이 중요하다
결론 심방세동 및 관상동맥 질환은 인구 고령화와 함께 앞으로 계속 늘어날 것으로 예상되며, 임상적으로도 매우 중요한 환자군이다. NOAC을 근간으로 한 적절한 치료 전략이 환자의 안전하고 건강한 삶에 큰 도움이 될 것이다.
참고문헌 1. Kwon S, Jung J-H, Choi E-K, Lee S-W, Park J, Lee S-R, Kang J, Han K, Park KW and Oh S. Impact of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants on the change of antithrombotic regimens in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention. Korean circulation journal. 2021;51:409-422.
2. Cho MS, Lee K, Choi K-J, Lee J-b, Do U, Kim YN, Kim J, Nam G-B and Kim Y-H. Thromboembolic risk of imaging-confirmed coronary artery disease without myocardial infarction in patients with nonvalvular atrial fibrillation. The American journal of cardiology. 2019;123:1287-1292.
3. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan G-A and Dilaveris PE. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. European heart journal. 2021;42:373-498.
4. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, Kelder JC, De Smet BJ, Herrman J-P, Adriaenssens T, Vrolix M, Heestermans AA and Vis MM. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. The Lancet. 2013;381:1107-1115.
5. Gibson CM, Mehran R, Bode C, Halperin J, Verheugt FW, Wildgoose P, Birmingham M, Ianus J, Burton P and Van Eickels M. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. New England Journal of Medicine. 2016;375:2423-2434.
6. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GY, Ellis SG, Kimura T, Maeng M, Merkely B, Zeymer U and Gropper S. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 2017;377:1513-1524.
7. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, Vora AN, Massaro T, Mehran R, Goodman SG, Windecker S, Darius H and Li J. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 2019;380:1509-1524.
8. Vranckx P, Valgimigli M, Eckardt L, Tijssen J, Lewalter T, Gargiulo G, Batushkin V, Campo G, Lysak Z and Vakaliuk I. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. The Lancet. 2019;394:1335-1343.
9. Matsumura-Nakano Y, Shizuta S, Komasa A, Morimoto T, Masuda H, Shiomi H, Goto K, Nakai K, Ogawa H and Kobori A. Open-label randomized trial comparing oral anticoagulation with and without single antiplatelet therapy in patients with atrial fibrillation and stable coronary artery disease beyond 1 year after coronary stent implantation: OAC-ALONE study. Circulation. 2019;139:604-616.
10. Yasuda S, Kaikita K, Akao M, Ako J, Matoba T, Nakamura M, Miyauchi K, Hagiwara N, Kimura K and Hirayama A. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation with stable coronary disease. New England Journal of Medicine. 2019;381:1103-1113.
11. Cho MS, Kang DY, Oh YS, Lee CH, Choi EK, Lee JH, Kwon CH, Park GM, Park HW, Park KH, Park KM, Hwang J, Yoo KD, Cho YR, Kim YR, Hwang KW, Jin ES, Kim PJ, Kim KH, Park DW and Nam GB. Edoxaban-based long-term antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and stable coronary disease: Rationale and design of the randomized EPIC-CAD trial. Am Heart J. 2022;247:123-131.
12. Gulati M, Levy PD, Mukherjee D, Amsterdam E, Bhatt DL, Birtcher KK, Blankstein R, Boyd J, Bullock-Palmer RP, Conejo T, Diercks DB, Gentile F, Greenwood JP, Hess EP, Hollenberg SM, Jaber WA, Jneid H, Joglar JA, Morrow DA, O'Connor RE, Ross MA and Shaw LJ. 2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR Guideline for the Evaluation and Diagnosis of Chest Pain: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2021;78:e187-e285.
13. Steffel J, Collins R, Antz M, Cornu P, Desteghe L, Haeusler KG, Oldgren J, Reinecke H, Roldan-Schilling V and Rowell N. 2021 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. EP Europace. 2021;23:1612-1676.
Tag
#NOAC
<저작권자 ⓒ 후생신보 무단전재 및 재배포 금지>
|
많이 본 기사
Doctor's CME 많이 본 기사
|
