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성장호르몬 치료의 최신지견 ①

후생신보 | 기사입력 2021/09/13 [09:16]

성장호르몬 치료의 최신지견 ①

후생신보 | 입력 : 2021/09/13 [09:16]

글싣는순서

1. 누구에게 성장호르몬 치료가 필요한가? 이영준 교수(고려의대)

2. 성장호르몬 치료는 안전한가? 채현욱 교수(연세의대)

3. 새롭게 개발되는 성장호르몬 제제는 무엇인가? 이해상 교수(아주의대)

 

 

1. 누구에게 성장호르몬 치료가 필요한가? 이영준 교수

 

▲ 이영준 교수(고려의대)

1. 성장호르몬의 작용

성장호르몬은 뇌하수체 전엽에서 합성, 분비되는 191개 아미노산으로 이루어진 펩티드 호르몬이다. 성장호르몬의 합성 및 분비는 주로 시상하부에서 합성, 분비되는 성장호르몬분비호르몬(growth hormone releasing hormone)과 소마토스타틴(somatostatin)에 의하여 조절되며, 소마토스타틴의 주기적 분비가 성장호르몬 파동성 분비의 시기 및 진폭에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 성장호르몬 분비에 미치는 시상하부의 영향은 자극성이어서 뇌하수체 줄기가 절단되거나 시상하부 기저부에 병변이 생기면 성장호르몬의 기저치 및 유도치는 감소된다.

 

수술, 외상, 운동, 전기 쇽, 발열인자 투여 등의 정신적, 육체적, 화학적 자극은 성장호르몬 분비를 촉진시키며, 심한 정서적 결핍이 있는 어린이에서는 성장호르몬 분비의 장애로 성장부전이 있을 수 있다. 탄수화물, 단백질, 지방 등 모든 영양물질도 성장호르몬 분비에 영향을 주는 인자들이다. 탄수화물 섭취 후 생기는 정상적인 혈당 강하 및 절대적인 저혈당 상태나, 고단백식 등은 성장호르몬 분비를 촉진하며, 비만은 성장호르몬 분비를 억제한다. 

 

성장호르몬은 체내에서 성장뿐만 아니라 골대사, 근육이나 지방 조직 등에서 여러 가지 작용을 한다. 소아의 근골격, 결합조직, 장기의 성장을 촉진하며 성인에서의 대사작용에도 중요한 역할을 하며 말초에서 인슐린의 작용을 길항하고 인슐린과 인슐린양 성장인자(insulin-like growth factor-1, IGF-1)의 생성을 촉진한다. 성장호르몬에 의해 혈중농도가 상승한 인슐린양 성장인자는 연골형성뿐 아니라 골격과 연조직의 성장에 직접적으로 관여함으로써 성장에 주요한 기능을 한다.

 

2. 성장호르몬 치료의 역사

성장호르몬 치료는 1958년 Maurice Raben이 성장호르몬 결핍증으로 진단된 17세 남아에 사체 뇌하수체에서 분리한 성장호르몬을 투여하여 성장효과를 처음으로 보고하면서 도입되었다. 초기에는 공급 부족과 부작용으로 인하여 그 사용이 매우 제한적이었다. 1985년까지 미국에서 인성장호르몬제제로 치료받은 7700명 중 4명의 성인에서 크로이츠펠트-야코프병 (Creuzfeldt-Jakob-Disease)가 발병된 것으로 확인되어 인성장호르몬제제 사용이 중지되었으나, 바로 그 해에 유전자 재조합에 의한 성장호르몬이 개발되어 안전하며 공급 제한이 없는 성장호르몬 사용이 가능하게 되었다. 이후 저신장을 동반하는 여러 질환에서 성장호르몬 치료가 시도되고 있다. 성장호르몬 치료는 성장호르몬 결핍증, 만성 신부전, 터너증후군과 같은 전형적인 적응증 외에 저신장을 동반한 다른 여러 질환들로 확대되는 추세이다.

 

우리나라에서는 1980년에 성장호르몬 결핍증 환아에서 성장호르몬 치료 경험을 처음 보고하였고, 1983년에 인간 사체에서 추출한 성장호르몬을 처음으로 수입하였다. 1986년에 유전자재조합에 의해 제조된 성장호르몬을 수입하기 시작했다. 1992년 L사에서 1996년 D사에서 국산 유전자재조합 인간 성장호르몬을 생산하기 시작했다.

 

3. 성장호르몬 치료가 필요한 경우

미국 FDA (U.S. Food and Drug Administration)에서는 성장호르몬 결핍성 저신장증, 따라잡기 성장을 하지 못한 저신장 부당경량아(small for gestational age), 특발성 저신장증, 성인의 성장호르몬결핍증, 성인의 후천성 면역결핍증, 터너증후군(Tuner’s syndrome), 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 만성 신부전, SHOX (short stature homeobox) 유전자 결핍증, 누난 증후군(Noonan syndrome) 등에 유전자 재조합 성장호르몬제의 사용을 허가했다. 우리나라도 소아 성장호르몬 결핍증을 필두로 다양한 질환에서 성장호르몬 치료의 적응증이 추가되었다. (표1)


1) 성장호르몬결핍증

선천적 혹은 후천적 원인으로 시상하부-뇌하수체-간에 이르는 축에 이상이 초래되어 혈중 성장호르몬의 농도가 정상보다 감소되어 성장이 되지 않는 경우에 성장호르몬 치료를 한다. 투여 대상은 해당 역연령의 3퍼센타일 이하의 신장이면서, 2가지 이상 성장호르몬 유발검사로 성장호르몬 결핍증이 확진되고, 해당 역연령보다 골연령이 감소된 경우 대상이 된다. 치료 용량은 주당 0.5-0.71 IU/kg이다. 성장호르몬 1mg은 3IU에 해당된다. 투여 기간은 만 2세 이후부터 골단이 닫히기 전까지 투여가 가능하지만 골연령이 여자의 경우 14-15세, 남자의 경우 15-16세 범위 내에서 건강보험 급여가 가능하다. 신장이 여자의 경우 153cm, 남자의 경우 165cm 초과되면 전액 본인 부담해야 한다. IGF-I 농도를 정기적으로 측정하여 주사량을 증감시킨다. 

 

2) 터너 증후군

성염색체이상으로 초래된 터너 증후군은 거의 모든 환자에서 저신장증이 나타나며 치료하지 않을 경우 성인 신장치는 국내 통계로서는 143 cm로 일반 성인 여자에 비해 20 cm 정도 적다. 저신장이 나타나는 시기는 성염색체의 결손이나 이상 정도에 따라 차이가 있다. 생후 9개월부터 치료를 시작하는 경우도 있으며, 국내 건강보험에서는 2세부터 성장호르몬 치료를 인정하고 있다. 미국 FDA 공인된 성장호르몬 주사량은 0.375 mg/kg/wk이다. 우리나라 기준은 주당 1.0 IU/kg이다. 성장호르몬 치료 시작시기에 키가 클 경우, 부모의 키가 클 경우, 치료 시작연령이 어릴수록, 장기간 치료할수록, 성장호르몬 치료용량이 많을수록 성장효과가 좋다고 알려져 있다. 성장호르몬 주사는 성장이 목표 치에 도달하였거나 골연령이 14세, 연간성장이 2cm 이내가 될 때까지 계속 할 수 있다. 성장호르몬 치료에 따른 성장 효과는 성장호르몬결핍증인 경우에 비해 적다. 

 

3) 만성 신부전증

만성신부전증 환아들은 심한 성장 장애가 나타나는 경우가 많다. 성장 장애의 주된 원인은 성장호르몬의 농도는 거의 정상이나 성장호르몬 결합단백 (growth hormone-binding protein, GHBP)의 감소로 성장 작용이 적게 일어나며, 또한 IGF-1의 작용도 감소되어 나타난다. 또한 만성신부전증으로 인한 영양장애, 수분 및 전해질 이상, 대사성 산성화와 빈혈 등의 정도에 따라 성장 장애가 더욱 심하게 나타난다. 성장 장애가 6개월 이상 지속될 경우 성장호르몬 치료를 시작하며 신장이식 수술을 할 때까지 계속하는 것이 좋다. 투여 대상은 연간 키 성장 속도가 4cm 미만 이거나, 해당 역연령의 3퍼센타일 이하의 신장이면서, 해당 역연령보다 골연령이 감소된 경우이다. 주사량은 성장호르몬에 대한 저항성으로 성장호르몬 결핍증에서의 용량보다 많은 양을 권장한다. 주당 0.9-1.5 IU/kg이다. 첫 1년 치료 동안의 성장 속도가 성장 효과 판정에 있어서 가장 중요한 예측인자이다.

 

4) 따라잡기 성장을 하지 못한 부당경량아

출생할 때 임신주기에 따른 표준 체중 혹은 신장보다 2 표준편차 이상 작은 경우를 부당경량아라 한다. 부당경량아로 출생한 아이들 대부분에서는 따라잡기 성장이 되어 2세 이후에는 신장이 거의 정상 범위에 도달하지만 약 8%에서는 소아 시기 동안 신장이 -2 표준편차 이하 상태로 머물러 있다. 이러한 아이들은 때로는 성장호르몬결핍증이 함께 동반되어 있는 경우도 있다. 성장호르몬 치료시작 시기는 미국에서는 2세, 유럽에서는 3세경에 저신장 범위에 있거나 작을 가능성이 있을 때 시작하지만 우리나라에서는 4세에도 키가 3백분위수 이하인 경우 시작한다. 1일 투여 용랑은 0.035mg이며 신장 증가 효과가 없을 경우에는 1일 0.070mg까지 증량 가능하다.

 

6) 특발성 저신장

특발성 저신장증은 전신 질환이나 염색체 질환이 없고 성장호르몬결핍증을 포함한 내분비질환들이 없이 초래된 저신장에서 성인 신장이 작을 것으로 예상되는 경우이다. 미국 FDA 권장 성장호르몬 주사량은 0.37 mg/kg/wk이며, 혈중 IGF-I의 농도를 측정하여 성장호르몬에 대한 예민도(sensitivity)와 주사의 순응도를 알 수 있으며 성장 효과에 따라 주사량을 조절한다. 사춘기 시작 연령과 속도가 성인 신장치에 많은 영향을 미칠 수 있어 GnRH 작용제를 함께 사용함으로써 성인 신장치를 더욱 증가시킨다는 보고들도 있지만 효과면에서는 앞으로 추후 관찰이 필요하다.

 

7) 프래더-윌리 증후군

프라더-윌리 증흐군 환자들 대부분 성장호르몬 분비가 불충분하고 성선 장애로 사춘기 급성장이 없어 성인 신장치가 남자는 155cm, 여자는 148cm 정도 된다. 성장호르몬 치료로 성장 촉진 작용 이외에 체지방량 감소와 근육량이 증가되며, 인지능력이나 지능이 호전되는 경우도 있다. 프래더-윌리 증후군의 원인 즉 유전적 결손이나 uniparental disomy (UPD)형에 따라 성장효과 면에서는 거의 차이가 없으며, 성인 신장치는 개인에 따라 차이가 많다. 임상 증상 및 유전자 검사로 프라더-윌리 증후군이 확진된 경우 투여 대상이 되나 중증의 비만, 중증의 호흡 장애를 가진 경우에는 투여하지 않는다.

 

8) 누난 증후군

해당 역연령의 3퍼센타일 이하의 신장이면서 누난 증후군의 특이적인 임상 소견을 보이는 경우 치료의 대상이 된다. 투여 용량은 1일 0.05-0.07mg/kg이다.

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