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천식·알레르기 치료의 최신지견 ①

후생신보 | 기사입력 2021/07/12 [09:13]

천식·알레르기 치료의 최신지견 ①

후생신보 | 입력 : 2021/07/12 [09:13]

1. 천식 vs. COPD. 같은 점, 다른 점  // 박혜정 교수(연세의대)

 

2. 알레르기비염, 면역요법으로 치료하기  // 박경희 교수(연세의대)

 

3. 만성 두드러기의 진단과 치료  // 김성렬 교수(연세의대)

 

4. 진료실에서 흔하게 만날 수 있는 약물 알레르기  // 이재현 교수(연세의대)

 

 

천식 vs. COPD. 같은 점, 다른 점 박혜정 교수

 

▲ 박혜정 교수(강남세브란스병원 호흡기내과)

천식과 chronic obstructive pulmonary disease (COPD)는 둘 다 기본적으로 만성 기도 질환이기 때문에, 기침, 가래, 호흡곤란 등의 증상이 호전과 악화를 반복되며 지속되는 것이 특징이다. 환자도, 의료진도 두 질병을 구분하는 것을 어려워하는 경향이 있어, 이 두 질병의 같은 점과 다른 점에 대해 기술하고자 한다.

 

■ 병태 생리

천식: 기관지에 이환 된 알레르기 질환으로, 원인 알러젠/비특이적 자극 등에 의해 증상이 악화되는 것이 특징이다.

알레르기 질환은 유전적인 소인과 알레르기를 잘 일으키는 물질에 대한 환경적인 노출에 의해 발생하게 된다. 알레르기 질환이 기관지에 이환 되어 기침, 가래, 호흡곤란 등의 호흡기 증상을 일으키는 것이 천식이다. 원인 알러젠에 노출되거나, 비특이적인 자극에 의해 자극되면 증상이 악화되고, 원인/악화 인자가 사라지거나 적절한 치료를 하면 호전되는 것이 특징이다. 원인 알러젠에 의해 알러젠 매개 Immunoglobulin E, 호산구, 비만 세포가 자극되고, 일시적인 기관지 수축 및 기도 과민성을 유발한다.

 

COPD: 흡연과 노화로 인해 만성 기관지염 과 폐기종이 발생하는 것이 특징이며, 비가역적인 기도폐쇄가 발생한다.

오랜기간 흡연 또는 유해물질 흡입으로 인해 호중구, 대식세포가 자극되어 다양한 염증을 매개하는 물질 (IL-8, TNF-a, neutrophil elastase, cathepsin, matrix metalloproteinases)들을 분비하게 되고, 이로 인해 점액질 분비 증가와 폐포 파괴로 인한 폐기종이 발생한다. COPD 는 만성 기관지염과 폐기종으로 나누어 설명을 하는데, 만성 기관지염은 점액질 과분비로 인해 기관지 주변 염증이 생기고, 기관지 내경이 좁아져 기도폐쇄에 이르게 하며, 폐기종은 정상적인 허파꽈리의 손상으로 탄력성을 잃게 되어 공기 저류가 생겨 공기 흐름에 저항이 생기게 된다. 두 가지 모두 비가역적인 기도폐쇄 현상을 보이는데 기여한다.

▲ 그림 1. 흉부 CT에서 관찰되는 만성 기관지염 (왼쪽)과 폐기종 (오른쪽)

 

▲ 그림 2. COPD(왼쪽)와 천식(오른쪽)의 병태생리학적 차이


■ 진단

천식: 전형적 증상과 함께 기도 가역성 및 과민성을 확인하여 진단한다.

전형적인 증상은 한 개 이상의 호흡기 증상 (기침, 호흡 부족, 쌕쌕 거림, 흉부 압박감 등)의 빈도나 강도가 유동적이라는 것이다. 증상이 밤에 또는 아침 기상시 흔히 악화되며, 운동/웃음/알러젠/찬공기에 의해서 발생하고 악화된다. 때로는 바이러스 감염시 발생/악화 되기도 한다. 

전형적인 증상이 있을 경우, 자세한 문진과 진찰을 통해 천식이 의심되는지 판단한다. 천식이 의심된다면 폐기능 검사를 통해 기도 가역성과 과민성을 확인하여 진단한다. 만약, 상황이 응급이고, 천식이 확실하다고 판단된다면 치료를 먼저 시도해 볼 수도 있다. 또한, 증상이 전형적이지 않아도 다른 질병 진단도 잘 안되면 천식 검사 고려 가능하며, 천식 검사에서 한 번 음성이 나왔더하더라도 다른 날/다른 검사 반복하여 천식을 놓치지 않도록 유의해야 한다.

▲ 그림 3. 천식 진단에 도움 되는 폐기능 검사


COPD: 만 40세 이상 성인에서 폐기능 검사상 post-bronchodilator FEV1/FVC ratio 0.7 미만인 경우 진단한다 (단, 0.6-0.8인 경우 다른 날 재검을 통해 확진한다.)

COPD는 보통 만 40세 이상에서 발생하게 되며, 흡연력이 있는 경우가 흔하다. COPD는 비가역적인 질병이기 때문에, 기관지 확장제 (bronchodilator)를 사용 한 후에도, forced expiratory in 1 second (FEV1)/forced vital capacity (FVC) 비율이 0.7 미만인 것이 확인되어야 진단 할 수 있다. 정상적인 사람이라면 전체 FVC 중 70% 이상을 1초 내에 내쉴 수 있지만, COPD 환자들은 기도폐쇄 소견을 보이기 때문에 이 비율이 70% 미만으로 측정된다. 다만, 이 비율이 0.6-0.8인 경우 검사의 신뢰도가 높지 않을 수 있기 때문에, 다른 날에 재검하여 동일하게 0.7 미만으로 나오는지 확인하여 판단한다. 흉부 CT상 만성 기관지염이나 폐기종이 관찰되는 소견도 COPD 진단에 도움이 된다.

 

■(약물) 치료

천식: 흡입스테로이드가 가장 중요하며 기관지 확장제 병합 요법을 흔히 사용한다.

천식약제는 질병을 근본적으로 조절하는 질병 조절제와, 일시적으로 악화되는 증상을 완화시켜주는 증상완화제로 나뉘어진다. 또한, 각 종류 안에서도 우선 권고되는 약제와, 기타 약제로 구분된다. 기본적으로 계단식 치료 방법 (stepwise)을 권고하고 있으며, 하기와 같은 원칙에 의해 초기 단계를 선택 하고, 이후 조절이 잘 되지 않는다면, 단계를 올려서 치료하고, 질병 조절이 3개월 이상 잘 유지된다면 다시 단계를 낮춰볼 수 있다.

▲ 표 1. 초기 치료 (약물) 단계 선택

 

▲ 그림 4. GIAN guideline에서 권고하는 계단식 (stepwise) 천식 치료안


COPD: 기관지확장제가 기본 치료이며, 흡입 스테로이드는 선택적 환자들에게 병합하여 사용한다.

모든 COPD 환자에서 증상 악화시 사용할 수 있도록 속효성 기관지 확장제를 처방한다. 또한, 지속적인 치료를 위해 환자를 그룹 A-D로 분류하여 해당 그룹에 맞는 약물을 처방한다. 이 그룹은 증상과 악화 위험도에 따라 구분하게 된다. mMRC 2점은 평지를 걸을 때 숨이 차거나, 동년배에 비해 뒤쳐지는 경우를 이야기 하며, 이 이상으로 증상이 있는 경우 그룹 B나 D로 구분된다. COPD 악화로 입원력이 있거나, 2회 이상 악화력이 있다면 그룹 C나 D로 구분된다. 하기 그림에 맞춰 해당 그룹에 알맞는 치료 약제를 선택하여 처방한다.

▲ 그림 5. GOLD guideline에서 권고하는 COPD 환자 초치료안


■ 천식 vs. COPD 같은 점과 다른 점

천식과 COPD는 만성 기도질환이라 완치가 없고 평생 약물치료로 조절해야 하는 병이다. 기침, 가래, 호흡곤란 등의 호흡기 증상이 주 증상이며, 흡입기가 가장 중요한 치료 약제이다. 급성기 감염이나, 흡연 등 다양한 자극에 의해 호흡기 증상이 악화가 되기도 하고, 원인 제거나 적절한 치료로 인해 증상이 일부 완화되기도 한다. 두 질병은 언뜻 보면 상당히 유사하다. 또한, 두 질병이 같이 있는 경우가 흔하다. 천식과 COPD가 같이 동반된 경우를 asthma-COPD overlap (ACO) 라고 부르며, 전체 COPD 환자 중 대략 20-35% 환자가 천식을 동반한다고 알려져 있다. 

다음과 같은 체크리스트를 통해, 천식과 COPD를 감별하고, 동반 여부를 확인해 볼 수 있겠다.

▲ 표2. 천식과 COPD 감별 및 동반 여부 확인 체크 리스트 (GINA 2020)

 

■ 결론

천식과 COPD는 만성 기도질환으로 증상이나 치료 방법이 매우 유사하지만, 그 병태생리가 다르며, 처방해야 하는 흡입제 종류가 다르며, 예후가 다르기 때문에, 이 두 질병의 같은점과 다른점을 늘 숙지하고 환자를 진료함에 있어서 신중해야 하겠다.

 

 

참고문헌

1.  2020. GINA guideline. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2020/06/GINA-2020-report_20_06_04-1-wms.pdf. Last accessed at 25th Feb. 2021.

2. 2020. GOLD guideline. https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2020/03/GOLD-2020-POCKET-GUIDE-ver1.0_FINAL-WMV.pdf. Last accessed at 25th Feb. 2021.

3. Barnes et al. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev. 2004;56(4):515-48

4. Maselli et al. clinical approach to the therapy of asthma-COPD overlap. Chest. 2019;155(1):168-77

5. Yanagisawa et al. Definition and diagnosis of asthma-COPD overlap (ACO). 2018;67(2):172-8

6. Sin et al. Asthma-COPD overlap syndrome: what we know and what we don’t. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2017;80(1):11-20

7. Nielsen et al. Clinical characteristics of the asthma-COPD overlap syndrome - a systematic review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;27(10):1443-54

  

 

알레르기비염, 면역요법으로 치료하기 박경희 교수

 

▲ 박경희 교수(연세대학교 의과대학 내과학교실 알레르기내과)

■ 서론

알레르기비염은 국내 전체 인구의 약 25%에서 이환되어 있는 흔한 질환이다. 대부분의 경증, 간헐성 비염 환자는 경구 약제나 국소 스테로이드제로 만족할 만한 치료 경과를 보이나, 중등증 지속성 이상의 알레르기 비염 환자는 약물을 이용한 대증 치료에 만족하지 못하는 경우들이 종종 있다. 특히 알레르기비염의 원인 항원에 대한 회피가 현실적으로 불가능한 경우 알레르기 비염의 근치적 치료를 위해 면역요법을 대안으로 제시할 수 있다. 

 

알레르겐 특이 면역요법 (Allergen specific immunotherapy) 은 Leonard Noon에 의해 1911년에 피하면역요법(subcutaneous immunotherapy)으로 시작한 후 IgE 매개 알레르기 질환 (비결막염, 천식, 아나필락시스)에 사용되어왔다. 면역요법의 대상 항원으로는 집먼지진드기, 꽃가루 (수목, 잔디, 잡초), 반려동물, 그리고 곤충독 등이 잘 알려져 있다. 현재는 피하면역요법과 함께 설하면역요법(sublingual immunotherapy)이 도입이 되어 면역요법의 선택의 폭이 넓어졌다. 과거에 비해 집먼지진드기 과민성 아토피 피부염에도 면역요법을 시행하고 있으며, 아나필락시스 등 심한 식품알레르기에서도 경구면역요법 (oral immunotherapy) 에 대한 연구가 활발히 진행되며 일부 병원에서 임상에 적용하고 있다. 

 

▲ 그림1. 알레르기 비염 치료제의 역사


■ 본론

1. 알레르겐 특이 면역요법의 기전

알레르기 면역요법은 증상을 유발하는 원인 알레르겐을 소량씩 반복적으로 체내에 투여하여 면역조절과 면역관용 (immunological tolerance) 을 유도하는 기전으로 가장 근본적인 알레르기 비염 치료 방법이다. 통상적으로 면역요법으로 인해 일어나는 체내의 변화는 알레르겐 특이 IgE (allergen specific IgE) 생성이 억제되고, 차단 항체인 알레르겐 특이 IgG4 (allergen specific IgG4) 생성을 촉진시켜 궁극적으로 알레르겐-특이 조절 T 세포 (Regulatory T cell) 생성을 유도하여 알레르기 면역반응을 억제 시키는 기전이다. 조절 T세포를 활성화시켜 IL-10과 TGF-β 분비를 유도하고, 분비된 IL-10과 TGF-β에 의해서 알레르겐 특이 Th2 세포의 활성 화가 억제되고, 알레르겐 특이 B 세포에서 차단항체인 IgG 항체 생산이 증가되어 알레르기 반응을 억제하는 것으로 추측되고 있다.

▲ 그림2. 알레르겐 특이 면역요법의 기전


2. 면역요법의 임상효과

면역요법을 시행 받은 군은 위약 투여 군에 비해 비염의 증상이 호전되고, 약물 요구량이 감소된다. 무작위배정 대조군 임상연구 결과를 보면 피하면역요법의 경우 증상-약물복용 점수가 기저치에 비해 30-40% 감소하는 것으로 보고되었다. 알레르기비염에서 피하면역요법과 설하면역요법의 효과는 여러 형태의 무작위대조군연구와 이에 대한 메타분석을 통해 검증되었다.

 

1980년 이후 알레르기비염 환자를 대상으로 피하면역요법을 시행한 67개의 무작위대조군연구에서 임상적 중증도가 39% 감소함이 입증되었다. 설하면역요법은 피하면역요법과 마찬가지로 잔디 꽃가루에 대한 연구가 많으며, 비염 증상과 응급 약물의 사용 빈도를 30-40%까지 감소시킬 수 있었다. 이는 앞서 보고된 피하면역요법의 효과가 동등하였다. 알레르겐 특이 면역요법은 알레르기비염의 치료뿐만 아니라 알레르기질환의 자연경과에 영향을 주어 새로운 알레르겐에 대한 감작과 천식의 발생을 예방하는 효과도 기대할 수 있다. 

▲ 그림3. 기존 약물 치료 대비 면역요법의 장점

 

3. 알레르겐 특이 면역요법의 투여 경로에 따른 분류 

현재 우리가 임상에서 널리 사용하고 있는 면역요법의 투여 경로는 크게 피하면역요법과 설하면역요법의 두 가지로 나눌 수 있다. 이외에도 일부 소아청소년과 전문의들이 시행하고 있는 경구면역요법과 임상연구 단계에 있는 epicutaneous immunotherapy, intra-lymphatic immunotherapy, transdermal immunotherapy 등이 있다. 

▲ 그림4. 다양한 경로의 면역요법

 

1) 피하면역요법 (subcutaneous immunotherapy)

- 피하로 투여하는 알레르겐 특이 면역요법은 1911년에 Leonard Noon에 의해 시행된 후 약 110년의 역사를 자랑한다. SCIT은 주사의 회수, 치료 간격, 알레르겐 함량을 기준으로 초기 치료(build-up period)와 유지 치료(maintenance therapy)로 나뉜다. 원인 알레르겐을 희석하여 소량씩 피하주사를 하며 통상적으로 약 2-3달에 걸친 초기요법 동안에는 1주 간격으로 용량을 증량한다. 그러나 많은 환자에서 신속하게 유지용량에 도달하기를 원하며, 이런 환자를 대상으로 한 번 방문 시 30분 간격으로 2-3회 접종하는 Cluster 면역요법을 실시할 수 있다. 이후 유지치료 단계에서는 4주에 한 번 일정 유지용량을 3~5년 동안 투여한다.

 

- 피하면역요법에서 가장 주의할 점은 중증 전신 알레르기 반응이 있어날 수 있다는 점이다. 면역관용을 유도하는 과정 중에 특이 주의하여야 하며, 아나필락시스, 천식 발작 등의 중증 알레르기 반응이 생길 수 있기 때문에 대상자를 주의하여 선정하여하며, 세심한 알레르겐 항원 증량 프로토콜이 필요하다. 피하면역요법에서는 때때로 아나필락시스와 같은 심각한 부작용이 있으며 그 외의 전신적인 부작용도 0.7% 정도로 보고되었다. 이러한 중증 반응은 주사 후 30분 이내에 주로 발생하기 때문에 피하면역요법 환자들은 주사 후 매번 최소 30분 이상 병원에서 관찰하는 것이 필수적이다. 또한 피하면역요법의 부작용을 대비하여 응급키트를 잘 구비하고, 반응이 생긴 즉시 즉각적으로 적절한 대처가 필요하다. 

▲ 그림5. 다양한 피하면역요법 프로토콜


2) 설하면역요법 (sublingual immunotherapy)

- 설하면역요법이 임상에 도입된 지는 약 30여 년 되었으며 그 간의 여러 연구를 통해 피하면역요법과 비슷한 효과를 나타낸다고 알려져 있다. 최근에 발표된 설하면역요법과 피하면역요법의 치료효과를 비교한 무작위대조군연구에 의하면, 설하면역요법이 알레르기비염의 치료에 피하면역요법과 비슷한 효과가 있음을 발표하였다. 또한 피하면역요법과 마찬가지로 설하면역요법도 천식의 발생률을 낮추고 새로운 알레르겐에 대한 감작 예방 효과가 있음이 보고되었다. 

 

- 피하면역요법과 비교하여 안전성이 우수하고 자가로 투여 가능한 액상 또는 정제이기 때문에 환자가 집에서 자가로 투여할 수 있다는 장점이 있다. 설하면역요법으로도 아나필락시스가 발생할 수는 있으나 피하면역요법에 비해 전신 부작용이 매우 적고, 주된 부작용은 용량의 증가와 관련되어 인두부의 자극 증상과 입과 귀의 가려움이 있으며, 간혹 전신적으로 오심과 구토 증상 등이 있다. 

다만 국내 사용중인 설하면역요법은 피하면역요법에 비해 항원 선택의 다양성이 떨어지므로, 원인 알레르겐의 종류, 환자의 선호도 및 기저질환, 진료 환경에 따라 적절한 투여방법이 달라진다. 설하면역요법은 약제의 종류에 따라 초기요법과 유지요법이 다르며, 매일 투여하는 제품도 있고 1주일에 수회 투여가 가능한 제품이 있다. 면역요법을 유지하는 기간은 피하면역요법과 마찬가지로 3~5년이다. 

▲ 그림6. 다양한 설하면역요법 프로토콜

 

▲ 그림7. 피하면역요법과 설하면역요법의 비교


4. 면역요법에서 효과가 증명된 알레르겐의 종류 및 처방

이중맹검 무작위배정 대조연구를 통하여 면역요법의 효과가 입증된 알레르겐으로는 꽃가루(나무/잔디/잡초)와 집먼지진드기, 동물털 (개, 고양이), 곰팡이(Alternaria, Cladosporium)이다. 한국에서 중요한 가을철 꽃가루 알레르겐인 한삼덩굴(Humulus japonicus) 꽃가루에 대한 면역요법 치료제는 개발되어 있지 않으며, 향후 이들 알레르겐에 대한 면역요법 치료제 개발이 시급한 실정이다.

 

알레르겐을 선정할 때는 다음의 세 가지 요건을 반드시 고려한다. 

1) 항원 특이 IgE의 규명: 피부단자시험 또는 혈청 특이 IgE 항체검사 (ImmunoCAP, MAST 등) 양성반응으로 원인 알레르겐에 대한 감작을 확인한다. 그러나 이 검사 결과는 반드시 병력청취를 통해 증상과의 연관성을 확인하여야 하며, 2) 환자가 실제 원인 알레르겐에 노출되고 있는지, 3) 노출되었을 때 알레르기 증상이 악화되는지 여부에 따라 면역요법의 대상 알레르겐으로 선정한다. 특이 IgE 에 대한 반응이 있더라도 현재 노출되지 않는 항원이나, 노출 시 증상 변화가 없는 알레르겐은 중요하지 않을 수 있다. 

▲ 그림8. 서울, 서울 근교의 알레르기 유발 꽃가루 캘린더


알레르기비염 환자의 80%는 다수 알레르겐에 의해 증상이 유발되며, 알레르겐들을 적절히 선택하여야 한다. 면역요법의 알레르겐 선정에 있어서 미국과 유럽의 알레르기 전문의 간에 의견의 차이가 있다. 일반적으로 미국 알레르기 전문의는 원인이 되는 알레르겐을 모두 포함시키는 경향이 있고, polyallergen 면역요법을 선호 한다. 그러나 유럽의 알레르기 전문의는 그 환자에서 중요한 알레르겐만 선정하는 경향이 있고 monoallergen 면역요법을 선호 한다. 

▲ 그림9. 미국과 유럽 면역요법의 차이


알레르겐을 선정할 때는 기본적으로 특이 IgE가 확인되는 알레르겐 중 환자가 어떤 알레르겐에 노출되는지, 그리고 알레르겐간의 교차 항원성을 고려하여 결정한다. 일반적으로 속(genus)이 같으면 교차 항원성이 매우 강한 것으로 알려져 있다. 과(family)가 같은 경우에는 알레르겐에 따라 교차 항원성의 정도에 차이가 있으며, family가 다른 경우에는 교차 항원성이 없다고 여겨진다. 바퀴나 곰팡이 알레르겐을 선택하는 경우 알레르겐 속에 포함된 효소에 의해 다른 알레르겐이 분해되거나 변형될 수 있으므로 주의를 요한다.

 

5. 면역요법의 기간 및 경과관찰

피하면역요법과 설하면역요법 모두 치료 효과를 장기간 유지하기 위해서는 최소한 3년 이상 면역요법을 유지하여야 하며, 평균적으로 3~5년 치료를 권장한다. 면역요법을 5년 하면 치료효과가 7년까지도 지속되지만, 3-4년간 치료하면 이러한 효과기간이 짧아지는 경향이 있다. 

면역요법의 효과 판정에는 환자의 증상 호전 여부와 약제 요구량 감소가 가장 중요한 지표이다. 이외에도 면역요법 전과 후의 혈청 내 항원 특이 IgE 와 IgG4의 농도를 확인해볼 수 있고 피부단자시험의 반응도를 비교해볼 수도 있다. 

 

■ 결론

알레르겐 면역요법은 증상 완화, 약제 요구량 감소, 알레르겐에 대한 추가 감작 예방 및 천식 발생을 예방하는 효과가 있으므로, 약물치료만으로 잘 조절되지 않거나 장기적인 치료가 어려운 경우 고려할 수 있다. 병력 및 알레르기 검사 (피부단자시험, 혈청 특이 IgE 검사 등)을 통해 노출과 증상 간에 연관성이 명확한 항원을 이용하여 알레르겐 면역요법을 시행하며, 최소 3-5년간 치료를 지속할 것을 권장한다. 

 

참고문헌

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3. Oh, J. W., Lee, H. B., Kang, I. J., Kim, S. W., Park, K. S., Kook, M. H., ... & Lee, D. J. (2012). The revised edition of Korean calendar for allergenic pollens. Allergy, asthma & immunology research, 4(1), 5-11.

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6. Grier, T. J., Hall, D. M., Duncan, E. A., & Coyne, T. C. (2015). Mixing compatibilities of Aspergillus and American cockroach allergens with other high-protease fungal and insect extracts. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 114(3), 233-239.

7. Cox, L., Esch, R. E., Corbett, M., Hankin, C., Nelson, M., & Plunkett, G. (2011). Allergen immunotherapy practice in the United States: guidelines, measures, and outcomes. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 107(4), 289-299.

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