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성장호르몬

후생신보 | 기사입력 2020/10/28 [10:31]

성장호르몬

후생신보 | 입력 : 2020/10/28 [10:31]

1. 성장호르몬 치료의 최신지견    // 이영준 교수(고려의대)

 

2. 성장호르몬의 치료    // 정모경 교수(차의과학대)

 

 

성장호르몬 치료의 최신지견

 

▲ 이영준 교수(고려의대)

1. 성장호르몬의 분비

성장호르몬은 뇌하수체 전엽에서 합성, 분비되는 191개 아미노산으로 이루어진 펩티드 호르몬이다. 성장호르몬은 일내 변동을 보이며, 시상하부 호르몬의 조절 하에 파동성으로 분비되고, 큰 파동성 분비는 NREM (non-rapid eye movement) 수면과 더불어 일어나서 하루 분비량의 2/3 정도가 밤에 이루어진다. 이 외에도 운동, 스트레스 및 영양분 섭취에 따라 빠르게 성장호르몬의 분비가 변화하며, 파동성 분비의 빈도는 24시간 동안 10-20회 정도 발생한다. 성장호르몬 농도는 태아기에는 높았다가 영아기에는 감소하여, 소아기에는 낮은 수준을 유지하는데, 이후 사춘기에 상승하기 시작하여 2-3배까지 증가하며, 다시 성인이 되면 사춘기 후반 수준의 1/4 정도로 감소하게 된다.

 

성장호르몬의 합성 및 분비는 주로 시상하부에서 합성, 분비되는 GHRH와 소마토스타틴에 의하여 조절되며, 소마토스타틴의 주기적 분비가 성장호르몬 파동성 분비의 시기 및 진폭에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 성장호르몬 분비에 미치는 시상하부의 영향은 자극성이어서 뇌하수체 줄기가 절단되거나 시상하부 기저부에 병변이 생기면 성장호르몬의 기저치 및 유도치는 감소된다.

 

수술, 외상, 운동, 전기 쇽, 발열인자 투여 등의 정신적, 육체적, 화학적 자극은 성장호르몬 분비를 촉진시키며, 심한 정서적 결핍이 있는 어린이에서는 성장호르몬 분비의 장애로 성장부전이 있을 수 있다. 탄수화물, 단백질, 지방 등 모든 영양물질도 성장호르몬 분비에 영향을 주는 인자들이다. 탄수화물 섭취 후 생기는 정상적인 혈당 강하 및 절대적인 저혈당 상태나, 고단백식 등은 성장호르몬 분비를 촉진하며, 비만은 성장호르몬 분비를 억제한다.

 

2. 성장호르몬의 작용

성장이란 여러 가지 호르몬과 세포의 작용 및 대사의 총체적인 결과로 나타난다. 성장호르몬이 소아의 성장을 촉진시킨다는 것은 잘 알려져 있는 사실이다. 성장호르몬은 말초 조직에서 2가지 작용을 하는데 크게 성장효과와 대사작용으로 나눌 수 있다. 성장호르몬은 간 및 연골 조직 등의 말초조직에서 IGF-I을 생성하고 IGF-I이 연골조직의 분열 및 팽창을 자극하여 성장을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 대부분의 성장 촉진 효과는 IGF-I이 매개하지만 IGF 펩티드와 무관하게 성장호르몬 자체가 여러 역할을 담당하기도 한다. 

성장호르몬은 성장이 멈춘 후에도 계속 분비되는데, 탄수화물, 지방, 단백질 및 무기질 대사에 영향을 준다. 성장호르몬 결핍증 환자에서 정상인보다 체지방 및 수분이 증가되어 있으며 제지방, 근육량이 저하되어있고 성장호르몬 치료 후 이들 신체 구성 성분의 변화가 나타나는 것은 성장호르몬의 대사 효과에 의한 것으로 생각된다. 성장호르몬이 수행하는 대사작용에는, 당 생성 및 단백 동화작용, 지방 조직으로부터 지방산의 동원 등이 있다. 

 

3. 성장호르몬 치료의 역사

성장호르몬 치료는 1958년 Maurice Raben이 성장호르몬 결핍증으로 진단된 17세 남아에 사체 뇌하수체에서 분리한 성장호르몬을 투여하여 성장효과를 처음으로 보고한 이래 인간 성장호르몬제제를 치료제로 사용하게 되었다. 초기에는 공급 부족과 부작용으로 인하여 그 사용이 매우 제한적이었다. 1985년까지 미국에서 인성장호르몬제제로 치료받은 7700명 중 4명의 성인에서 Creuzfeldt-Jakob-Disease (CJD)가 발병된 것으로 확인되어 인성장호르몬제제 사용을 법적으로 금지하게 되었다. 그러나, 1980년대에 유전 공학의 발달로 인간 재조합 성장호르몬이 대량 생산되면서, 임상에서 사용할 때 용이성과 안정성이 크게 증가하였다. 따라서, 성장호르몬 결핍증 환자뿐 아니라 성장호르몬 유발 검사에서 정상 소견을 나타내는 특발성 저신장증, 만성 신부전증, 터너 증후군, 프라더 윌리 증후군, 부당 경량아 등까지 성장호르몬의 치료 영역이 확대되었다. 

 

우리나라에서는 1980년에 성장호르몬 결핍증 환아에서 성장호르몬 치료 경험을 처음 보고하였고, 1983년에 인간 사체에서 추출한 성장호르몬을 처음으로 수입하였다. 1986년에 유전자재조합에 의해 제조된 성장호르몬을 수입하기 시작했다. 1992년 L사에서 1996년 D사에서 국산 유전자재조합 인간 성장호르몬을 생산하기 시작했다.

 

4. 소아청소년에서 성장호르몬 치료

 

1) 성장호르몬결핍증

선천적 혹은 후천적 원인으로 혈중 성장호르몬의 농도가 정상보다 감소되어 성장이 되지 않는 경우에 성장호르몬 치료를 한다. 하루에 한번 피하주사한다. 성장호르몬결핍증에서 치료하는 경우 주사량은 0.17-0.3 mg/kg/wk 용량으로 한다. IGF-I 농도를 정기적으로 측정하여 주사량을 증감시킨다. 성선자극호르몬 등이 함께 결핍된 경우가 성장호르몬 단독 결핍증 경우에 비해 성인 신장치 증가가 더욱 많다. 성장호르몬 치료의 목표는 그 민족이나 가족들의 신장의 정상범위내 있도록 정한다. 

 

2) 터너 증후군

성염색체이상으로 초래된 터너증후군은 거의 모든 환자에서 저신장증이 나타나며 치료하지 않을 경우 성인 신장치는 국내 통계로서는 143 cm로 일반 성인 여자에 비해 20 cm 정도 적다. 저신장증이 나타나는 시기는 성염색체의 결손이나 이상 정도에 따라 차이가 있다. 생후 9개월부터 치료를 시작하는 경우도 있으며, 국내보험에서는 2세부터 성장호르몬 치료를 인정하고 있다. 미국 FDA 공인된 성장호르몬 주사량은 0.375 mg/kg/wk이다. 성장호르몬 치료 시작시기에 키가 클 경우, 부모신장치가 클경우, 치료 시작연령이 어릴수록, 장기간 치료할수록 및 성장호르몬 치료용량이 많을수록 성장효과가 좋다고 알려져 있다. 성장호르몬 주사는 성장이 목표 치에 도달하였거나 골연령이 14세, 연간성장이 2cm이내가 될때까지 계속 할 수 있다. 성장호르몬 치료에 따른 성장효과는 성장호르몬결핍증인 경우에 비해 적다. 


3) 부당경량아

출생시 임신주기에 따른 표준 체중 혹은 신장보다 2표준편차 이상 작은 경우를 부당경량아라 한다. 부당경량아로 출생한 아이들 대부분에서는 따라잡기성장이 되어 2세 이후에는 신장이 거의 정상 범위에 도달하지만 약 8%에서는 소아 시기 동안 신장이 -2표준편차 이하 상태로 머물러 있다. 이러한 아이들은 때로는 성장호르몬결핍증이 함께 동반되어 있는 경우도 있다. 성장호르몬 치료시작 시기는 미국에서는 2세, 유럽에서는 3세경에 저신장 범위에 있거나 작을 가능성이 있을 때 시작하지만 우리나라에서는 4세에도 키가 3백분위수 이하인 경우 시작한다. 성장호르몬 일반적 용량(0.375 mg/kg/wk)치료로 가능하나, catch-up이 잘되지 않는 아이들은 성장호르몬 주사량을 0.48 mg/kg/wk으로 증가시킨다. 

 

4) 특발성 저신장

특발성 저신장증은 전신질환이나 염색체질환이 없고 성장호르몬결핍증 포함한 내분비질환들이 없이 초래된 저신장증에서 성인신장치가 작을 것으로 예상되는 경우이다. 이들에서 골연령의 지연이 없으며, 부모키에 비해 작은 경우로 체질성 성장지연과 가족성 저신장과 구별해야 한다. 미국 FDA 권장 성장호르몬 주사량은 0.37 mg/kg/wk이며, 혈중 IGF-I의 농도를 측정하여 성장호르몬에 대한 예민도(sensitivity)와 주사의 순응도를 알 수 있으며 성장효과에 따라 주사량을 조절한다. 사춘기 시작 연령과 속도가 성인 신장치에 많은 영향을 미칠 수 있어 GnRH 작용제를 함께 사용함으로써 성인 신장치를 더욱 증가시킨다는 보고들도 있지만 효과면에서는 앞으로 추후 관찰이 필요하다.

 

5) 성장호르몬 치료의 부작용

성장호르몬 치료에 따른 심각한 부작용은 거의 없으나 경한 뇌압상승(Benign intracranial hypertension)이 주사 시작 후 1-2주에 나타날 수 있다. 고관절 탈골(Slipped capital femoral epiphysis)이 발생할 수 있으며, 2형 당뇨병이 발병할 수 있다고 하였으나 실제로는 극히 드물다. 성장호르몬 처음 주사 후 주사부위 가려움증, 안면부종, 근육통이 있을 수 있으며 남자에서는 가슴발달이 생기는 경우도 있다. 성장호르몬 치료로 기존 종양의 재발율이 증가되지는 않으나 2차 종양이 발생할 수 있으며 특히 뇌수막종이 많으며 일반인에 비해 6배 정도 많다는 보고도 있다. 혈중 IGF-I 농도가 정상범위 보다 높을 경우 위험성이 증가되는 경향이 있어 지속적인 관찰이 필요하다.

 

6) 성장호르몬 치료의 평가

성장호르몬 주사 치료를 받는 환아는 매 3-6개월마다 전문의료진에 의해 추적 관찰되어야 한다.  추적 관찰을 통해 성장속도, 사춘기상태, 가능한 부작용 여부, 순응도 평가, 투약법 점검 등을 받는다. 주기적인 혈액검사를 통해서 혈당, 당화혈색소, 갑상선기능검사, IGF1/IGFBP3 등을 체크한다. 주기적인 골연령 평가도 시행한다. 

1년 동안 키의 표준편차점수가 0.3-0.5 이상 증가하거나 치료 1년에 성장속도가 1 표준편차점수 이상 증가한 경우 효과가 있다고 판정한다. 치료 시작 연령이 어린 경우, 치료 시작 키가 큰 경우, 부모키가 큰 경우, 골연령 지연이 있는 경우, 충분한 양의 성장호르몬이 투여된 경우, 치료 첫해에 성장호르몬 반응이 좋은 경우 치료 효과가 좋을 것으로 예상된다.  / 글_이영준 교수(고려의대)

 

 

 

성장호르몬의 치료

 

▲ 정모경 교수(차의과학대)

1. 성장호르몬이란

성장호르몬은 뇌하수체에서 분비되는 호르몬으로, 성장에 중요한 역할을 할 뿐 아니라 우리 몸의 대사를 조절하는 역할도 한다. 성장호르몬은 단백질로 이루어진 호르몬으로 대장균이나 이스트를 이용한 유전자 재조합의 방법으로 만들어진다. 단백질 호르몬이기 때문에 경구로 투여할 경우, 위장에서 소화되어버리기 때문에 반드시 주사로 맞아야 한다.

 

2. 성장호르몬 치료가 필요한 경우

1) 성장장애가 있는 소아청소년 

- 성장호르몬결핍증: 뇌하수체에서 성장호르몬이 분비되지 않는 경우 

- 터너 증후군: 여아에서 X 성염색체 결손과 관련된 저신장증 

- 만성 신부전증: 신장 기능의 소실로 인한 만성적인 대사 이상으로 인한 저신장 

- 프래더-윌리 증후군 또는 누난 증후군: 유전자 이상과 함께 저신장을 보이는 경우 

- 자궁 내 성장지연: 출생 시 작게 태어나서 따라잡기 성장을 못한 경우 

- 특발성 저신장증: 특별한 원인이 없이 심하게 작은 경우 

 

2) 성장호르몬결핍증이 있는 성인 

완전한 성장호르몬결핍증이 있는 성인에서 소량의 성장호르몬을 투여하면 근력, 심장 기능, 대사 기능에 도움이 될 수 있다.

 

3. 각 질환에서의 성장호르몬 치료 

 

성장호르몬 결핍증 (Growth Hormone Deficiency, GHD)에서 성장호르몬 치료 

선천적 혹은 후천적 원인으로 시상하부-뇌하수체-간에 이르는 축에 이상이 초래되어 혈중 성장호르몬의 농도가 정상보다 감소되어 성장이 되지 않는 경우에 성장호르몬 치료를 한다.

유전공학에 의해 합성된 22-kDa GH를 하루에 한번 피하주사한다. 사춘기 이전 연령에서 뇌하수체에서 형성되는 성장호르몬의 용량은 0.02 mg/kg/d 정도 됨으로 성장호르몬결핍증에서 치료하는 경우 주사량은 충족시키는 개념으로 0.17-0.3 mg/kg/wk 용량으로 한다. 사춘기 연령에서는 성호르몬 분비가 증가되면서 생리적으로 분비가 증가됨에 따라 주사량을 0.7 mg/kg/wk까지 증가시킨다. 인슐린양성장인자-1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1) 농도를 정기적으로 측정하여 주사량을 증감시킨다. 성선자극호르몬 등이 함께 결핍된 경우가 성장호르몬 단독 결핍증 경우에 비해 성인 신장치 증가가 더욱 많다.

 

성장호르몬 치료에 따른 심각한 부작용은 거의 없으나 경한 뇌압상승이 주사 시작 후 1-2주에 나타날 수 있으며, 주사를 1-2일 정도 쉬거나, 계속 주사하더라도 증상이 점차적으로 소실된다. 고관절 탈골(Slipped capital femoral epiphysis)이 발생할 수 있으며, 2형 당뇨병이 발병할 수 있다고 하였으나 실제로는 극히 드물다. 성장호르몬 처음 주사 후 주사부위 가려움증, 안면부종, 근육통이 있을 수 있다. 성장호르몬 치료로 기존 종양의 재발율이 증가되지는 않으나 2차 종양이 발생할 수 있으며 특히 뇌수막종이 많으며 일반인에 비해 6배 정도 많다는 보고도 있다. 혈중 IGF-1 농도가 정상범위보다 높을 경우 위험성이 증가되는 경향이 있어 지속적인 관찰이 필요하다. 

 

터너증후군에서 성장호르몬 치료

성염색체이상으로 초래된 터너증후군은 거의 모든 환자에서 저신장증이 나타나며 치료하지 않을 경우 성인 신장치는 국내 통계로서는 143cm로 일반 성인 여자에 비해 20cm정도 적다. 저신장이 나타나는 시기는 성염색체의 결손이나 이상 정도에 따라 차이가 있다. 국내보험에서는 2세부터 성장호르몬 치료를 인정하고 있다. 미국 FDA 공인된 성장호르몬 주사량은 0.375 mg/kg/wk이다. 성장호르몬 치료 시작시기에 키가 클 경우, 부모신장치가 클 경우, 치료 시작 연령이 어릴수록, 장기간 치료할수록 및 성장호르몬 치료용량이 많을수록 성장효과가 좋다고 알려져 있다. 성장호르몬 주사는 성장이 목표치에 도달하였거나 골연령이 14세, 연간성장이 2 cm이내가 될 때까지 계속할 수 있다. 성장호르몬 치료에 따른 성장 효과는 성장호르몬 결핍증인 경우에 비해 적다. 

 

만성 신부전증에서 성장호르몬 치료

만성신부전증 환아들은 심한 성장장애가 나타나는 경우가 많다. 성장장애의 주된 원인은 성장호르몬의 농도는 거의 정상이나 성장호르몬 결합단백 (growth hormone-binding protein, GHBP)의 감소로 성장 작용이 적게 일어나며, 또한 IGF-1의 작용도 감소되어 나타난다. 또한 만성신부전증으로 인한 영양장애, 수분 및 전해질 이상, 대사성 산성화와 빈혈 등의 정도에 따라 성장장애가 더욱 심하게 나타난다. 성장장애가 6개월 이상 지속될 경우 성장호르몬 치료를 시작하며 신장이식 수술시까지 계속하는 것이 좋다. 주사량은 저항성으로 성장호르몬 결핍증에서의 용량 0.35 mg/kg/wk보다 많은 양을 권장하며, 첫 1년 치료 동안의 성장속도가 성장효과 판정에 있어서 가장 중요한 예측인자이다. 

 

프래더-윌리 증후군에서 성장호르몬 치료

대부분 성장호르몬 분비가 불충분하고 성선장애로 사춘기 급성장이 없어 성인 신장치가 남자는 155cm, 여자는 148cm 정도 된다. 성장호르몬 치료로 성장 촉진 작용 이외에 체지방량 감소와 근육량이 증가되며, 인지능력이나 지능이 호전되는 경우도 있다. 프래더-윌리 증후군의 원인 즉 유전적 결손이나 uniparental disomy (UPD)형에 따라 성장효과 면에서는 거의 차이가 없으며, 성인 신장치는 개인에 따라 차이가 많다. 

 

부당경량아에서 성장호르몬의 치료

출생시 임신주기에 따른 표준 체중 혹은 신장보다 2표준편자 이상 작은 경우를 부당경량아라 하며, 대부분에는 따라잡기 성장이 되어 2세 이후에는 신장이 거의 정상 범위에 도달하지만 약 8 %에서는 소아시기 동안 신장이 -2 표준편자 이하 상태로 머물러 있다. 이러한 아이들은 때로는 성장호르몬결핍이 동반되어 있는 경우도 있다. 성장호르몬의 일반적 용량 치료로 가능하나 catch up이 잘되지 않는 아이들은 성장호르몬 주사량을 0.48 mg/kg/wk으로 증가시킨다. 

부당경량아로 출생한 경우 성인 시기에 인슐린 저항성, 고혈압, 지질대사이상증, 2형 당뇨병 및 심혈관 질환 등이 발생되는 비율이 높으며, 성장호르몬 치료 후 이러한 질환의 빈도가 증가하는지 여부에 대해 추적 관찰이 필요하다. 

 

특발성 저신장증에서 성장호르몬의 치료 

특발성 저신장증은 전신질환이나 염색체질환이 없고 성장호르몬결핍증 포함한 내분비질환들이 없이 초래된 저신장증에서 성인 신장치가 작을 것으로 예상되는 경우이다. 이들에서 골연령의 지연이 없으며, 부모키에 비해 작은 경우로 체질성 성장지연과 가족성 저신장과 구별해야 한다.

미국 FDA 권장 성장호르몬 주사량은 0.37mg/kg/wk이며, 혈중 IGF-1 농도를 측정하여 성장호르몬에 대한 예민도와 주사의 순응도를 알 수 있으며 성장효과에 따라 주사량을 조절한다. 혈중 성장호르묜의 농도가 정상범위에 있는 저신장증으로 성장호르몬의 치료에 따른 안전도 관찰이 필요하다. 

 

4. 성장호르몬의 투여 방법

- 여러 제약회사에서 성장호르몬이 생산되며 회사별로 투여 방법 및 보관법이 조금씩 다르므로 투여 방법을 정확하게 배운 후 부모나 환자가 직접 주사를 한다.

- 약제에 따라 매일 또는 1주에 1회 피하 주사 한다. 

- 몸의 어느 부위에나 주사를 할 수 있으나 팔, 다리, 배, 엉덩이의 피하에 주로 주사를 하며, 한곳에 반복적으로 주사를 하지 않고 주사 부위를 바꾸어 가면서 주사를 한다. 

- 잠들기 전에 주사를 하며, 치료를 시작했으면 정해진 일정대로 규칙적으로 주사하는 것이 좋다.

 

5. 성장호르몬 치료의 부작용 

성장호르몬 결핍증(GHD)에서 성장호르몬 치료는 생리적으로 보충하는 개념이지만 터너증후군이나 특발성 저신장증에서는 혈중 성장호르몬의 농도는 정상이나 성장을 촉진시키기 위해 성장호르몬을 주사하기 때문에 부작용이 초래될 가능성이 GHD인 경우에 비해 많을 가능성이 있다. 

 

모든 환자에서 성장호르몬 치료로 인슐린저항성이 증가되는 경향이 있어 항상 혈당을 정기적으로 검사하는 것이 좋다. 터너증후군, 만성신질환 및 프래더-윌리증후군 환아에서 성장호르몬 치료 시 뇌압상승의 위험이 있어 관찰이 필요하다. 기존에 척추측만증이 있었던 경우에 성장호르몬을 사용하면 척추측만증이 악화되는 경우, 성장호르몬 투여 후 성장 속도가 급격히 큰 경우에 대퇴골 탈구가 발생할 수 있으며, 갑상샘호르몬 등 다른 호르몬을 복용하는 경우에는 호르몬 요구량의 변화가 있을 수 있어 이를 조절해야 한다. 특발성 저신장증에서 성장호르몬 치료로 인한 부작용은 아주 적은 것으로 알려져 있으나 계속적인 관심을 갖고 관찰해야 한다.  / 글_정모경 교수(차의과학대) 

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