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황반변성 치료의 최신지견

후생신보 | 기사입력 2020/09/07 [12:26]

황반변성 치료의 최신지견

후생신보 | 입력 : 2020/09/07 [12:26]

1. 나이관련 황반변성에 대한 최신지견 update  // 김진영 교수 (제주의대)

2. 근시성 황반변성  // 김성택 교수(조선의대)

3. 유전성 황반변성  // 이은경 교수(서울의대)

 

 

나이관련 황반변성에 대한 최신지견 update

김진영 교수(제주의대)

 

▲ 김진영 교수(제주의대)

서론

우리가 흔히 노인성 황반변성이라고 부르는 나이관련황반변성(age-related macular degeneration, AMD)은 심각한 시력손실을 초래하는 주요 원인 중 하나이다.1) 

AMD의 초기단계는 망막의 드루젠(drusen)이나 망막색소상피의 이상(retinal pigment epithelium abnormalities)이 있는 경우를 말하고 후기는 신생혈관이 동반되는 경우와(neovascular, wet, exudative)과 위축성 병변이 동반되는 경우(non-neovascular, atrophic)로 분류한다.2) 

진행된 AMD는 중심시력상실을 초래하여 심각하고 영구적인 시력 손상 및 실명을 초래하며 삶의 질에 지대한 영향을 미치게 된다. 

 

2020년까지 전세계적으로 AMD를 가진 사람들의 수는 약 2억명을 넘어 2040년에는 거의 3억명에 육박할 것으로 추산되고 있다.3) 따라서 AMD는 사회경제적 상황과 맞물려 중요한 공중 보건 문제가 될 것으로 생각된다.

 

■ 진단과 분류

AMD는 기본적으로 안저검사와 더불어 추가적인 검사들을 시행하게 된다. 

지난 20년 동안 진단 기기의 많은 발전으로 질환에 대한 이해도가 높아졌는데,4) 특히, 빛간섭단층촬영술(optical coherence tomography, OCT) 및 형광안저혈관조영술(fluorescein angiography, FAG)은 맥락막신생혈관(choroidal neovascularization)의 존재 여부 및 위치와 활동성을 파악하는데 유용하며, 최근에는 빛간섭단층혈관조영술(optical coherence tomography angiography, OCTA)이 도입되어 조영제가 필요 없는 비침습적인 방법으로 맥락막혈관의 비정상적인 병변을 알 수 있게 되었다.

AMD에는 몇 가지 분류 시스템이 있는데5-7) 그 중 각종 연구나 임상에서 흔히 사용되는 것은 Age-Related Eye Diseases Study(AREDS) severity scale 이다<그림 1>.5,7) 

▲ <그림 1> Demonstration of the AMD classification, according to AREDS8

 

이는 황반부 중심으로부터 3000㎛ 이내의 임상적인 형태를 가지고 분류하며 다음과 같이 4가지 단계로 분류한다.

AMD 초기에는 dry macular가 유지되는 상태로 특징적으로 드루젠들이 관찰되거나 망막색소상피의 이상들이 안저에서 관찰된다<표 1>.

▲ <표 1> Early AMD, A: multiple drusen, B: retinal pigment epithelium abnormalities (fundus photograph, OCT)


Neovascular AMD는 맥락막신생혈관이 형성된 것을 말하며, 이는 몇 가지 전형적인 병변으로 진단할 수 있는데 망막(망막내, 망막하, 망막색소상피 아래 등)의 출혈 및 fluid의 고임, 망막색소상피 박리, 경성삼출물, 망막하섬유화 등이 특징적인 소견이다. 

다음과 같이 안저사진(fundus photograph), FAG, OCT와 같은 검사들은 이러한 상태를 명확하게 보여주고 병변의 크기, 위치 및 정도, 맥락막신생혈관의 존재 및 활동성에 대한 정보를 제공한다<그림 2>.

▲ <그림 2> Neovascular AMD (fundus photograph, FAG, OCT)

 

Atrophic AMD는 지도모양위축(geographic atrophy)이라고도 하며 평균적으로 약 2mm2/year 의 속도로 주변으로 진행 및 확산된다.9) 

안저자가형광술(fundus autofluorescence)이나 OCTA는 병변의 범위 및 정도를 검사자가 정확하게 정량화 할 수 있기 때문에 geographic atrophy의 진행을 감지하고 모니터링 하는 데 특히 유용하다<그림 3>.

▲ <그림 3> Atrophic AMD (fundus photograph, fundus autofluorescence, OCT)

 

■ 유병률과 발생률, 그리고 위험요인

대표적인 대규모 population-based 연구인 BMES(Blue Mountains Eye Study), BDES(Beaver Dam Eye Study) 및 RS(Rotterdam Study)는 백인의 AMD의 유병률 및 발생률에 대한 자료를 제시하였다.10) 

AMD의 많은 위험요인들 중 나이(age)가 가장 강력한 위험요인(the strongest risk factor)으로 확인되었는데 이들 3개의 연구에서 후기 AMD의 유병률은 55-64 세의 사람들에서 0.2%이고 85 세 이상의 사람들에서는 13.1%였다.11) 

 

한편, BMES에서 15년간 초기 AMD의 발생률은 22.7%, 후기 AMD는 6.8%라고 보고하였다.12)

유럽 14개의 population-based 코호트 연구에 대한 메타분석 데이터에 따르면 초기 AMD의 전체 유병률은 13.2%, 70세 이상의 후기 AMD의 유병률은 3.0%인 것으로 나타났다.13) 

한편, global meta-analysis에서는 아시아 인에 비해 유럽 백인의 초기 및 모든 AMD의 유병률이 거의 두 배나 높게 나타났다(초기 AMD의 경우 11.2% vs 6.8%, 모든 AMD의 경우 12.3% vs 7.4%).3) 

초기, 후기 및 모든 AMD는 아프리카 사람들보다 유럽인 백인에서 더 높게 나타났으나 아시아와 아프리카 인구에서는 유병률의 차이를 보이지 않았다. 그러나 Neovascular AMD의 유병률은 모든 인종에서 비슷했으며 전체 유병률은 0.46 %였다.3)

 

흡연은 AMD에 대해 가장 강력하고 modifiable 한 위험 요인이며, 후기 AMD의 발병 위험도를 약 2배 정도 높일 수 있다(odds ratios 1.8-.3.0).11,14) AMD 발생에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 요인으로는 햇빛노출, 홍채색, 음주 등이 있다.11,15) 

초기AMD 환자에서 백내장 수술과 관련된 위험인자에 대한 연구는 논란이 있지만 증거가 불충분한 것으로 나타났다.16) 

고혈압 및 고지혈증과 같은 심혈관 질환의 경우도 논란이 많고, 혈청 지질의 증가 또한 일관적인 결과가 나타나지 않아 아직 논란의 여지가 있다.17)

 

유전

AMD는 강력한 유전적 소인을 가지는 다인성 질환으로 2017년까지 진행된 연구에서 후기 AMD 환자 16,144명과 17,832명의 대조군을 비교하였을때 34개의 유전자 좌에서 52개의 공통 및 희귀 변이체가 후기 AMD와 독립적으로 연관되어 있는 것으로 확인되었다.18) 

AMD가 개인의 유전자 특성과 연관되어 있음을 알게 되면 이런 유전자의 영향이 직접적으로 질병에 영향을 주는지 알 수 있고 흡연과 같은 환경적인 영향의 민감도에 간접적으로 영향을 주는지 알 수 있게 된다. 

예를 들어 흡연은 CFH, ARMS2 및 HtrA serine peptidase1(HTRA1)의 모든 유전자형에 대해서 AMD 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다.1,19) 따라서 AMD와 관련된 유전자들에 대한 정보가 더 정확해지고 많아진다면 이를 이용해 AMD의 예방 및 치료에 활용할 수 있을 것이고 특히, 생물학적인 표지자로 발병의 위험도가 높은 유전자를 미리 발견하여 임상적인 상담 및 치료에 활용을 할 수 있게 될 것이다.

 

■ 황반변성과 삶의 질

AMD는 삶의 질에 광범위한 영향을 미친다. 여러 연구에 따르면 AMD 환자는 AMD가 없는 비슷한 연령의 노인보다 생활 스트레스가 높고 만족도가 낮으며 활동 수준이 낮아 우울증이 증가하는 것으로 나타났다.20-22) 더 나아가 치료결과가 기대치를 충족시키지 못하는 경우에도 우울증의 유병률이 증가하는 것으로 알려져 있다.20) 

건강과 관련된 삶의 질은 다른 심각한 만성 질환을 가진 환자보다 AMD 환자에서 비슷하거나 더 낮게 나타났다.21) AMD는 노인의 기능 장애의 위험 증가와 관련이 있는데 BMES에 따르면 AMD가 있는 고령의 경우 일상 생활 활동에 부정적인 영향을 미칠 위험이 약 2배 높았고22) 추락 및 기타 부상의 위험 증가와 관련이 있다고 보고하였다.23)

한편, AMD는 알츠하이머 병과 같은 인지 장애의 위험도를 증가시키고24) 위축성 AMD는 알츠하이머 질환 또는 치매의 위험 증가와 독립적으로 연관되어 있는 것으로 나타났다.25) 최근 10개 연구의 메타 분석 결과 후기 AMD와 각종 원인의 사망률 증가가 관련이 있는 것으로 보고되었다(모든 원인의 사망률 20% 증가, 심혈관계 사망률 46 % 증가).26)

 

■ 황반변성의 진행의 예방과 억제

AREDS 연구에서 고용량의 zinc와 antioxidants (ascorbic acid[vitamin C], vitamin E, β carotene, and copper)를 함유한 보충제는 중기 AMD 또는 반대안에 후기 AMD를 가지고 있는 환자에서 진행된 AMD로의 위험을 평균 6.3년 follow-up 기간 동안 약 25% 감소시켰다(odds ratio 0.72, 95 % CI 0 · 52-0 · 98).27) 

한편 lutein, zeaxanthin, omega-3 fatty acid(DHA, EPA) 등을 보충하는 것에 대한 명확한 기준이 없었고 β carotene이 흡연자에게서 폐암의 위험을 높인다는 사실을 고려하여15) 이러한 세가지 성분의 복용이 후기 AMD의 발생을 줄일 수 있는지, 기존의 AREDS 영양소들에 β carotene을 제거한 경우, zinc의 용량을 낮춘 경우 효과의 차이가 있는지 알아보고자 AREDS2 연구가 시행되었고 이는 2013년에 결과가 발표되었다.28,29) 

결과적으로 기존의 AREDS 영양소에 lutein, zeaxanthin, omega-3 fatty acid를 추가하는 것이 후기 AMD로의 진행을 줄이는데 효과가 없었다고 보고하였다. 

단, lutein, zeaxanthin, omega-3 fatty acid를 제일 적게 섭취하는 군에서는 후기 AMD로의 진행에 protective한 효과가 있었다. 또한 β carotene을 없애거나 zinc의 농도를 낮추어도 후기 AMD의 진행에 영향을 주지 않았기에 흡연자들에 있어서는 lutein, zeaxanthin이 폐암의 잠재적 위험증가를 피하여 β carotene의 대체물로 적절할 것이라는 결과 또한 발표하였다.28) 

 

■ 황반변성의 치료

 

△ Anti-VEGF agents

Neovascular AMD의 치료에 있어 중요한 기전은 저산소증 및 기타 여러 조건들에 의해 유도되는angiogenic protein인 VEGF를 억제하는 것이다. 

VEGF는 망막의 혈관 투과성을 증가시키고 신생혈관 형성을 촉진한다.30) Neovascular AMD 치료에 가장 최초의 anti-VEGF 약물은 pegaptanib sodium (an aptamer, binding VEGF165)이였다.31) <표 2> 

▲ <표 2> Outcomes of major treatment trials of late AMD2


Ranibizumab은 모든 VEGFA isoform에 결합하는 항체 fragment로, 3상 임상시험인 MARINA(occult choroidal neovascularization, compared with sham injection)32)와 ANCHOR(classic choroidal neovascularization, compared with verteporfin photodynamic therapy)33)의 결과에 의해, neovascular AMD의 치료에 전세계적으로 광범위하게 사용되게 되었다. 

 

다른 치료제로써 VEGFA의 모든 isoform에 결합하고 전이성 대장암 치료를 위해 승인된 bevacizumab은 처음에 AMD에 대한 정맥 요법으로 도입되었고,34) 이후 오프라벨로 유리체내 주사 방법으로 사용되었다.

Neovascular AMD 치료에서 ranibizumab과 bevacizumab 비교 시험(CATT)은 두 약물에 대해 대등한 시력 결과를 나타냈다.35) 영국의 IVAN 시험에서도 CATT와 유사한 결과를 보였으며,36) 이는 후속 시험에서도 확인되었다.37-39) 

 

Aflibercept는 VEGF 수용체 1 및 2의 결합 도메인을 포함하는 재조합 단백질이며, 전 세계적으로 임상적으로 흔하게 사용되고 있다. Aflibercept는 모든 VEGFA isoform 및 VEGF B를 차단하고 placental growth factor를 차단한다.40) 

 

Neovascular AMD의 효능 및 안전성 연구 (VIEW) 시험 에 따르면 로딩 후 2개월마다 주사를 했을 때 유리체내 aflibercept가 시력 상승 및 fluid 감소면에서 ranibizumab에 비해 열등하지 않은 것으로 나타났다.40) 이는 aflibercept로 관리되는 환자는 2개월에 한 번 주사로 주사일정을 연장될 수 있음을 보여주었다. 

 

△ Dosing regimens

Anti-VEGF의 초기 로딩 단계 후에 가장 좋은 유지 방법에 대한 것은 논란의 여지가 있다. 초기 MARINA 및 ANCHOR 시험에서 시력을 유지하기 위해 매달 anti-VEGF 치료가 필요하다고 하였지만 CATT 연구에 따르면 ranibizumab PRN 주사군과 ranibizumab 매달 주사군을 비교했을때 두 군의 효과가 동등하였고, bevacizumab 매달 주사군과도 동등한 효과를 보였다. 

하지만 bevacizumab PRN 주사군은 bevacizumab 매달 주사군 또는 ranibizumab 매달 주사군과 동등한 효과를 보이는지 결론을 내지 못하였다. 

 

2년째 CATT 연구에서는 매달 주사한 군에서 PRN 주사방식으로 전환한 후 효과를 평가하였는데 결론적으로 2년째 CATT연구에서도 neovascular AMD에서 지속적인 bevacizumab이 효과적임을 명확히 밝히고 있으며 매달 주사하는 것이 PRN 방법보다 더 좋은 시력결과를 얻을 수 있음을 보여준다. 

하지만, 이러한 치료 주기 선정에 있어 매달 주사하는데 드는 경제적 비용과 geographic atrophy 발생빈도 증가의 위험성 등에 대한 세심한 고려가 필요하다. 매달 주사치료를 하는 것은 여러 측면에서 어려움이 있기 때문에 실제적으로 주사치료의 효과를 유지하면서 치료 횟수를 줄여보려는 시도가 있어왔다. 

 

Ranibizumab과 비교한 bevacizumab 연구(LUCAS)는 treat and extent regimen을 사용하여 1년에 8~9회 주사만으로 2년간 좋은 결과를 보고했다.41) 여러 국가에서 PRN regimen의 장기적인 결과가 나쁘다는 결과에 따라 Treat and extent regimen이 점차적으로 PRN regimen을 대체하기 시작하였다.42) 

전형적인 treat and extent regimen의 방법은 OCT에서 삼출물의 징후가 사라질 때까지 매달 주사치료를 한 이후 재발소견이 보이지 않는 한 치료간격을 1-2주까지 늘려가게 되며 재발될 경우 다시 예전같이 치료간격을 줄이는 방법이다. 

Gupta 등에 의하면 스넬렌 시력상 3줄 미만의 시력소실은 96%였으며 3줄 이상 시력이 호전된 비율은 32%로 MARINA, ANCHOR 연구와 유사한 결과를 보였다. 

총 주사횟수는 첫해와 2년째 각각 8.36회, 7.45회로 PrONTO 연구에 비해서 다소 많았지만 병원방문 및 검사회수가 줄어들어 전체적인 비용은 비슷하였다.

 

△ Safety

여러 종류의 유리체내 주사에 대한 전신적 영향 및 안구의 안정성에 대해서 많은 연구들이 발표되었다. 많은 RCT의 meta-analysis 결과에서 유리체내 주사와 사망률간의 관련성은 없는 것으로 알려져 있으나 intensive 한 치료와 systemic vascular events와의 가능한 관련 가능성을 완전히 배제하기 어렵다.43) US Medicare beneficiary data linkage study는 ranibizumab은 acute myocardial infarction, stroke, 혹은 모든 종류의 원인들에서 사망률을 높이지 않는다고 하였다.44) 또한 안과적인 안정성에서도 주사 후 안내염 발생율은 매우 낮은 것으로 (1700명당 1명) 나타났다.45)

 

△ Treatment of atrophic AMD

Complement inhibition은 atrophic AMD에 대한 중요한 potential therapeutic intervention으로 여겨지고 있다.46) eculizumab47) 및 lampalizumab48와 같은 보체 경로를 표적으로 하는 약물이 2상 및 3상 임상시험에서 테스트되었다<표 2>. 

 

MAHALO 임상시험에서 대조군과 비교하여, lampalizumab은 geographic atrophy의 진행에 있어 20 % 감소 및 CFI risk allele carrier에서 44 %의 감소를 보여주었다.48) 

그러나 3상 임상시험 Chroma와 Spectri의 조사 결과에 따르면 lampalizumab은 치료 48주 동안 대조군과 비교하여 geographic atrophy 확대를 감소시키지 않았다.49) 

또한, eculizumab은 COMPLETE 연구에서 geographic atrophy 진행에 영향을 미치지 않았고,47) 세로토닌 1A receptor의 길항제로 신경계 손상에 대한 보호작용 기전으로 시도된 tandospirone 역시 geographic atrophy 진행에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.50)

 

△ Emerging treatment of neovascular AMD

2019년 10월 미국 FDA는 RTH258로도 알려져 있는 새로운 anti-VEGF인 brolucizumab 약제에 대해 neovascular AMD 치료제로 승인하였는데 이는 3개월 간격의 주사치료로서 최초로 승인한 약제이다. 

이것은 3상 임상시험인 HAWK, HARRIER의 결과에 근거하였는데 brolucizimab은 기존의 aflibercept에 비해 일년 후 시력 결과에서 뒤지지 않음을 보여주었고 fluid resolution에서는 더 나은 효용성을 보였다.51) 

한편, 지속기간을 늘리기 위하여 ranibizumab이 들어있는 device를 이식하여 치료하는 port delivery system에 대한 2상 임상시험(LADDER)이 끝나고 3상 임상시험(ARCHWAY)이 진행되고 있다.52) 

또다른 약물인 faricimab은 TENAYA, LECERNE 3상 임상시험을 진행하고 있고,53,54) VEGF 뿐만 아니라 PDGF(platelet-derived growth factor)도 같이 억제하는 약물인 Abicipar는 ranibizumab과 비교하여 시력 및 해부학적인 결과에서 열등하지 않은 것으로 나타났으나 일부 안구내 염증이 많이 발생됨이 보고되었다.55) 

그밖에 유전자 치료에 대한 여러 임상시험들도 진행 중인데 ADVM-022, HMR59), RGX-314 등 전세계에서 활발하게 연구 중에 있어 결과가 기대되고 있다.56-58)

 

■ 결론

지난 10여년 동안 AMD의 유전적인 배경에 대한 이해, 진단에 있어 영상기기를 포함한 여러 검사기기의 발전으로 질환의 이해도는 높아졌다. 또한, 치료와 관련하여 영양소 섭취로 AMD 진행의 예방 및 anti-VEGF 치료로 시력적인 결과가 크게 좋아졌으며 그 결과 법적 실명 및 시각 장애 발생률이 크게 감소했다. 

향후 지속 가능한 새로운 약제들에 대한 끊임없는 연구와 유전자 치료 등의 개발로 AMD 치료에 큰 변화가 있으리라 기대한다. ▣

 

 

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58. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03066258. RGX-314 gene therapy for neovascular AMD trial. Regenxbio.

 

 

 

근시성 황반변성

김성택 교수(조선의대)

 

▲ 김성택 교수(조선의대)

■ 정의

 

(1) 근시

근시란 가까운 물체는 깨끗하게 보이지만 멀리 있는 물체는 흐릿하게 보이는 것을 말하는데, 그 원인은 근시안의 경우 눈의 앞뒤 길이가 정상인보다 길어 상이 망막 앞에 맺히는 데에 있다.

 

(2) 고도 근시

근시 굴절력이 -6.0 D 보다 심하거나 안축장(안구 앞뒤 길이)이 26mm보다 긴 고도근시에서는 황반을 포함한 안구 뒤쪽의 확장인 후포도종과 점진적인 망막 및 맥락막의 변성 소견 등 퇴행성 변화가 나타날 수 있으며, 이를 변성근시(degenerative myopia) 또는 병적근시(pathologic myopia)로 부른다. 

근시성 황반변성(근시성 맥락막 신생혈관), 중심와 층간분리, 맥락망막위축 등이 고도 근시에서 나타나는 대표적인 망막변성 질환이며, 그 밖에도 망막열공 및 망막박리도 발생할 위험성이 높다.

 

(3) 근시성 황반변성

근시성 황반변성이란, 근시로 인해 눈이 지속적으로 길어지면서 황반의 망막, 맥락막과 색소상피가 얇아지고 위축되는 것을 말하며, 이로 인해 망막의 황반 부위에 손상을 주어 중심 시력을 상실하게 한다. 주로 30대 이후로 발생하며, 맥락막 신생혈관으로 인한 장액성 및 혈액성 황반변성으로 시력이 저하된다.

 근시성 황반변성은 망막의 황반 부위의 손상을 주어 중심 시력을 상실하게 하며 결국 황반 부위에 출혈을 초래한다는 점에서 노인성 황반변성과 유사하다. 그러나 노인성 황반변성은 유전학, 라디칼에 의한 손상, 독소 (환경 및 약물), 고혈압, 생활 양식 요소 (예 : 흡연) 및 영양소 결핍이 위험요소로 작용할 수 있으나, 근시성 황반변성은 유전적 요인이 주요 위험 요소라는데에 그 차이가 있다.  

 

■ 역학

근시는 백인, 흑인 또는 히스패닉계보다 아시아인, 특히 동아시아 국가에서 더 흔하다. -1.0D 보다 경미한 경증 근시의 유병률은 아시아인 인구의 17~43%인 것으로 보고되고 있으며, 유럽, 미국 및 호주의 백인 인구 중 13~27%, 히스패닉과 흑인 인구는 각각 17%, 21%로 보고되었다. -6.0D 보다 심한 고도 근시의 유병률은 아시아인 인구에서 1.7~9.1%이며, 백인, 히스패닉 및 흑인 인구 중 2.0%, 2.4%, 1.0% 차지하고 있다. 

근시성 황반변성의 유병율은 전체 근시의 2.7~3.2%, 고도근시 환자의 5~11%로 추정되고 있다. 병적 근시는 전 세계 시각 장애 및 실명의 주요 원인 중 하나이다. 예를 들어, 근시성 황반변성은 일본의 주요 실명 원인이며, 덴마크, 이탈리아, 중국, 대만에서는 두 번째로 흔한 원인이고, 미국에서는 40 세 이상인 라틴계에서 실명의 세 번째 원인이다.

전체 근시성 맥락막 신생혈관의 62%가 50세 이전의 젊은 연령층에서 발생한다. 근시성 망막 병증이 시각 장애에 미치는 영향은 종종 양측성으로 나타나고 질환이 한번 시작되면 돌이킬 수 없고, 무엇보다 개인으로서 가장 활발한 시기에 시력저하로 삶에 영향을 미치기 때문에 큰 문제가 된다.

 

 근시의 안구 변화 

 

(1) 안구 길이 증가 

대부분은 안구가 늘어나는 과정으로 인해 문제가 발생하며, 공막, 맥락막, 망막 및 망막과 유리체 사이의 결합 조직이 모두 늘어나고 약해지게 된다. 망막의 신장은 망막 박리, 격자 변성, 망막 열공에 대한 위험성을 증가시키고 망막, 브루크 막, 맥락막 층 등에 대한 손상을 증가시킨다.

 

(2) 유리체

유리질 겔은 얇아지고 액화되어 유리질 분리의 위험을 증가시킬 수 있다.

(3) 공막

공막이 얇아지고 확장되는 것은 병적 근시의 특징적인 변화이다. 정상 공막은 균일한 콜라겐 섬유 다발로 구성된다. 병적 근시에서는 콜라겐 다발의 얇아지는 등 구조적 손실이 일어난다.  

 

(4) 망막 포도종 

황반에서 신장된 맥락막 층은 황반에서 흉터가 발생하여 황반 변성의 특징을 발달시키는데, 이러한 신장은 황반 뒤의 포도종을 유발하여 황반을 정상 위치에서 밀어 내고 고도 근시 상태를 유발한다.

 

(5) 맥락막

고도 근시에서 퇴행성 변화로 맥락막 얆아짐 및 맥락막 모세 혈관층의 소실이 나타날 수 있으며, 맥락막 혈관 폐색이 대표적 특징이다. 맥락막 혈관은 일반적으로 보이는 것보다 작고 벽이 더 얇기 때문에 혈관에 어느 정도의 압력이 가해지면 맥락막의 정상 결합 조직층의 손실이 생기게 된다.

 

 근시성 황반변성 임상양상

 

(1) 근시성 맥락막신생혈관 (myopic choroidal neovascularization) <그림 1>

근시성 황반변성은 고도근시로 인한 중심시력 저하의 주된 원인이다. 나이관련황반변성과 마찬가지로 맥락막 신생혈관이 생기면서 유발되는데, 양상은 약간 다르게 보인다. 

▲ <그림 1> 근시성 맥락막 신생혈관 환자의 안저사진, 형광안저혈관조영 및 빛간섭단층촬영 영상. 화살표 : 맥락막신생혈관 소견을 관찰할 수 있다.


일차적으로 맥락막신생혈관과 출혈이 발생하면서 시력저하와 변시증이 유발되는데, 이후 망막하출혈이 기질화되고 색소상피 증식이 동반되어 황반의 흑갈색 반점인 푹스반점으로 관찰되는 경우가 많다. 

안저 검사상 근시성 맥락막 신생혈관은 황반부, 또는 그 주위에 위치하는 편평하고 작은 회색빛의 망막하 병변으로 보이며, 출혈이 동반되는 경우도 많다. 근시성 맥락막신생혈관은 나이관련황반변성과 마찬가지로 형광안저혈관조영술과 빛간섭단층촬영으로 확인하는데, 형광안저혈관조영술 검사상 초기 과형광과 후기의 형광누출이 특징적인 소견이다. 

빛간섭단층촬영에서는 망막하에 고반사병변이 확인되며, 이것은 나이관련황반변성에서의 맥락막신생혈관보다는 비교적 크기가 작다. 질환의 진행 속도는 나이관련황반변성에 비해 빠르지 않은 편이나, 지속적인 시력저하를 유발하므로 근시성 황반변성이 발견된다면 치료가 필요하며 현재는 황반변성처럼 안구 내 항체주사를 통해 신생혈관을 억제하는 치료가 주를 이루고 있다.

 

(2) 근시성 중심와 층간분리 (myopic foveoschisis) <그림 2>

 근시성 중심와 층간분리는 황반 및 중심와에서 망막을 이루는 층 사이에 분리가 일어나는 현상이다. 심해지면 황반원공 및 망막박리가 생길 수도 있다. 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography)을 통해 진단할 수 있는데, 망막 층이 분리된 범위나 정도를 잘 보여주며, 황반 원공의 발생이나 동반된 망막전막, 내경계막 분리 등의 소견도 파악할 수 있다. 중심와 층간분리는 수술적 치료가 필요하며, 유리체절제술로 내경계막을 제거해야 한다. 

▲ <그림 2> 근시성 중심와중간분리 환자의 빛간섭단층촬영 소견. 화살표 : 분리된 망막층을 관찰할 수 있다.

 

(3) 근시성 맥락망막위축(myopic chorioretinal atrophy) <그림 3>

 맥락망막위축은 안구 길이 증가로 기능적 저하가 발생한 것이다. 안저 검사 상 황반부와 시신경 주위에 노랗고 하얀색을 띄는 위축을 보이는데, 이는 망막이 얇아지거나 결손된 부위를 통해 공막이 보이는 것이다. 빛간섭단층촬영에서 맥락막이 매우 얇아진 소견을 관찰할 수 있다. 또한, 브루크막의 균열이 있는 경우 검사상 선형의 황백색 균열이 겹쳐진 모양으로 관찰되는데 이를 락카칠 균열이라고 하며, 이로 인해 망막출혈 또는 근시성 황반변성이 생길 수 있다.

▲ <그림 3> 고도근시 환자에서 후극부에 넓은 맥락망막위축이 관찰됨.


■ 근시성 황반변성 치료

 

(1) 안구 내 항체주사

일반적으로 근시가 있으면, 안경이나 콘택트렌즈를 통해 교정을 한다. 

하지만, 근시성 황반변성이 발생하면, 안경이나 콘택트렌즈를 사용하여도 정상 시력에 도달하지 않는 경우가 발생한다. 

과거 근시성 황반 변성은 치료할 수 없는 퇴행성 장애였지만, 최근에는 안구 내 VEGF (anti-vascular endothelial growth factor) 항체주사를 통해 신생혈관을 억제하는 치료가 주를 이루고 있다. PDT (photodynamic therapy)를 적용하여 근시성 맥락막 혈관신생(CNV)을 치료할 수도 있다. 이러한 진보로, 근시성 황반 변성은 일부 환자에서 어느 정도 치료 가능한 질환이 되었다.

 

(2) 예방법

 

황반변성은 정기적인 안저검사로 황반부 이상을 초기에 발견해 치료하는 것이 중요하다. 일상생활에서는 자외선 차단, 금연, 혈압관리, 체중조절, 운동, 비타민C, 비타민E, 베타-카로틴, 오메가3, 루테인, 안토시안 등의 항산화제 복용이 황반변성의 예방에 도움이 된다. ▣

 

참고문헌

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3. Milani P, Scotti F, Bergamini F. Comment on: Diagnostic algorithm utilising multimodal imaging including optical coherence tomography angiography for the detection of myopic choroidal neovascularization. Eye (Lond). 2020 Feb 6. 

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유전성 황반변성

이은경 교수(서울의대)

 

▲ 이은경 교수(서울의대)

서론 

황반 이상증 (macular dystrophies)은 양안을 대칭적으로 침범하는 중심시력저하를 특징으로 하는 여러 이질적인 질병들을 일컫는다. 최근 유전학적 진단 기법이 발전하면서 여러 망막 질환의 분자 유전학적 기반에 대한 이해도가 높아졌다. 본 글에서는 대표적인 단일 유전자 이상으로 발생하는 유전성 황반변성인 스타가르트 병, 노른자모양 이상증, X-연관 망막층간분리증의 임상양상과 원인 유전자, 및 치료에 대해 알아보고자 한다.

 

■ 스타가르트 병 (Stargardt Macular Dystrophy)

 

1. 임상 양상 

스타가르트 병은 상염색제 열성 유전을 보이는 가장 흔한 유전성 황반 이상증으로, 유병률은 8,000~10,000명에 1명 정도이다.1 안저 소견으로 망막색소상피에 리포푸신(lipofuscin)이 침착하여 특징적인 후극부에 다발성의 노란 반점(yellow flecks)이 관찰된다 (그림 1A, B). 대개 6~20세 사이에 시작되는 양안의 점진적인 시력 저하를 특징으로 하나, 임상 양상과 시력 예후는 증상 발현 나이, 진행 속도, 황반부 침범 여부 등에 따라 다양하다. 보통 나이가 어릴 때 증상이 발현되는 경우 시력 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다.2,3

  

초기 환자에서는 황반부의 타원형 모양의 과형광이 주위의 과형광 반점에 둘러싸인 형태를 보이며, 망막색소상피세포의 형광차단으로 ‘맥락막고요(choroidal silence)’가 관찰된다 (그림 1C, D). 병이 진행함에 따라 더 많은 반점이 관찰되고, 더 진행되면 후극부 전체에 과형광의 반점이 가득 차며 광범위한 망막색소상피의 위축으로 나타나게 된다. 빛간섭단층촬영은 광수용체층과 망막상피세포층 손상의 범위와 정도를 평가하는데 유용하다 (그림 1E, F).4

▲ 그림 1. 16세 여자 스타가르트 병 환자의 안저 소견. (A, B) 후극부에 다발성의 노란점과 함께 황반부에 두들긴 청동모양(beaten-bronze appearance) 위축이 관찰된다. (C, D) 형광안저혈관조영 검사에서 황반부 과형광이 주위의 과형광 반점에 둘러싸인 형태가 관찰된다. (E, F) 빛간섭단층촬영상 양안 광수용체층과 망막상피세포층의 전반적인 위축이 보인다. (G, F) 같은 환자의 11년 후 안저 사진에서 황반부 광범위한 망막색소상피의 위축이 융합된 양상으로 진행된 모습이 관찰된다.



2. 원인 유전자 

상염색체 열성 유전 방식을 보이는 스타가르트 병에서 1번 염색체의 단완에 위치한 ABCA4 유전자의 돌연변이가 발견되었다. ABCA4 단백질은 시세포 외절에서 발현되며, 세포막을 통과하는 다양한 기질의 능동적 운반에 관여한다. ABCA4의 결함으로 인해 리포푸신과 A2E(di-retinoid-pyridinium-ethanolamine)와 같은 독성 부산물이 망막상피세포와 광수용체층에 비정상적으로 축적되는 결과를 초래하고, 이로 인해 시세포의 소실과 시각 손상이 발생하게 된다.5 상염색체 우성 유전 방식을 보이는 가계의 연관분석 결과, 6번 염색체 장완(STGD3)에서는 ELOVL4 유전자의 변이가,6 4번 염색체 단완(STGD4)에서는 PROM1 유전자의 변이가 발생하는 것이 확인되었다.7

 

3. 치료 

시각회로를 직간접적으로 표적화하는 약물 요법이 개발되어 왔다. 현재 RPE65의 활성도를 조절하는 기전의 emixustat (NCT03772665, NCT03033108), 비타민 A의 이합체화 속도를 늦추어 A2E와 리포푸신의 생산을 지연시키는 기전의 ALK-001 (NCT02402660) 등의 약물이 phase 1/2 임상시험 중이다. 또한 렌티바이러스를 이용한 유전자치료 phase 1/2 연구가 진행중이며 (NCT01736592, NCT01367444),8 인간배아줄기세포 유래 망막상피세포(hESC-derived RPE cells)를 이용한 phase 1/2 임상시험이 완료되었다 (NCT01469832).9 임상시험 결과 이식된 hESC-derived RPE 세포의 생존이 망막하 색소침착으로 확인되었고, 12명 중 4명의 환자에서 시력의 경계성 개선(borderline improvement)이 관찰되었다. 그러나 미세시야계검사(microperimetry)에서 12개월 째 명확한 기능적 개선은 관찰되지 않아 추가 연구가 필요하다.  

 

■ 노른자모양 이상증 (Vitelliform Macular Dystrophy) 

 

1. 임상 양상 

베스트 병(Best macular dystrophy)이라고도 불리는 질환으로 두번째로 흔한 유전성 황반 이상증이다. 유병률은 10,000명당 1명 정도로 알려져 있다.1 대부분 7~12세 사이에 임상 양상이 발현하나 드물게는 늦은 나이에 첫 발현하는 경우도 보고되었다.10 전형적인 안저 소견으로는 양안에 노른자 형태의 둥글고 융기된 병소가 황반부에 관찰되는 것이지만 (그림 2A, B), 환자에 따라 매우 다양한 양상을 보인다. 

 

Stage 1의 노른자위 전 단계(previtelliform)에서는 안저 소견에 큰 이상이 없거나 경도의 망막상피세포 변화가 관찰된다. Stage 2의 노른자위 단계(vitelliform)에서는 신경망막아래에 경계가 선명한 노른자위 모양이 나타난다. Stage 3의 가짜축농 단계(pseudohypopyon)에서는 망막하 노란 침착물이 액화되며 중력에 의해 아래로 가라앉아 수면(fluid level)을 갖는 낭포(cyst) 형태로 나타난다. Stage 4의 계란 스크램블 모양 단계(scrambled-egg or vitelliruptive)에서는 노른자가 파열되면서 노란 침착물이 여기저기 흩뿌려진 듯한 모습을 보이며, Stage 5의 섬유화 단계(fibrotic)에서는 망막하 섬유화가 진행되어 반흔으로 남거나 맥락막 신생혈관이 관찰된다. 

 

안저 자가형광 검사에서 황반부 리포푸신 축적이 현저해지며 정상에 비해 증가된 자가형광을 보인다 (그림 2C, D). 빛간섭단층촬영에서 신경망막 아래로 저반사 구조(hyporeflective structure) 형태로 관찰된다 (그림 2E, F). 전시야 망막전위도(full-field electroretinogram, ERG)는 정상 소견을 보이지만 황반의 국소망막전위도(focal ERG)는 저하된 소견을 나타낸다. 안전위도(electro-oculogram, EOG)는 거의 모든 경우에 정상 이하 소견을 보여 감별진단에 매우 중요하며, 환자에서 안전위도 명/암비인 Arden ratio가 1.5이하로 나타난다.

▲ 그림 2. 53세 남자 노른자모양 이상증 환자의 안저 소견. (A, B) 황반부에 경계가 선명한 노른자 형태의 둥글고 융기된 병소가 관찰된다. (C, D) 안저 자가형광 검사에서 병소 부위에 현저히 증가된 자가형광이 관찰된다. (E, F) 빛간섭단층촬영에서 노른자 모양의 병소가 망막색소상피와 브루크막 사이의 공간에 위치한다.

 

2. 원인 유전자 

BEST1 유전자가 이 질환의 원인 유전자로 알려져 있다.11 BEST1 유전자는 bestrophin-1 이라는 단백질을 인코딩하는데, 이는 망막상피세포의 기저측 형질막에 위치하여 칼슘에 의해 활성화되는 염소이온통로(calcium-sensitive chloride channel)에 관여한다.12 BEST1 유전자의 변이로 망막상피세포를 가로지르는 다불포화 지방산의 대사 및 이동에 이상이 생기며, 이것이 리포푸신 침착을 일으킨다.13 현재까지 이 질환을 일으키는 유전자의 돌연변이가 100가지 이상 보고되었으며,12 상염색체 우성의 유전 방식으로 강한 투과도를 가지나 표현도는 불규칙하다. 

 

3. 치료 

노른자모양 이상증 환자들의 시력 예후는 때때로 양호한 편이지만, 갑작스런 시력의 저하나 망막 출혈 또는 망막내액(intraretinal fluid)이 관찰될 때 맥락막 신생혈관의 가능성을 의심하여야 한다. 맥락막 신생혈관에 대한 항혈관내피세포성장 인자 치료를 시행하는 것이 경과 관찰만 한 경우에 비해 더 나은 구조적, 기능적 개선을 보임이 밝혀져 있다.14 맥락막 신생혈관이 없는 환자들에서 머리 또는 눈 주변의 외상으로 인하여 망막하 출혈이 발생할 확률이 높으므로,15 머리 주변에 충격이 잦은 운동은 피하는 것이 좋다. 

 

■ X-연관 망막층간분리증 (X-linked Retinoschisis) 

 

1. 임상 양상 

X-연관 망막층간분리증은 젊은 남자에서 가장 흔한 황반 변성의 하나이다. 성염색체 열성 유전 방식을 보여 대부분 남자에서 나타나고, 보인자 여성의 자녀 중 여자는 50%에서 보인자가 되지만, 남자는 50%에서 질병에 이환된다. 초기 증상은 주로 5~10세 경 시력 저하로 나타나지만, 유아기에 사시나 안구진탕으로 발현되기도 한다.16 

 

특징적인 안저 소견은 바퀴살 모양의(spoke-wheel) 황반 주름이다. 황반부 층간 분리로 인해 중심 오목으로부터 방사상으로 망막 주름이 관찰된다 (그림 3A, B). 이러한 황반부 별모양 주름 소견은 나이가 어릴수록 특징적으로 나타나며, 나이가 들수록 이러한 소견은 약화되고 미세낭종들은 합쳐지는 양상을 보인다. 약 50%의 환자에서 주변부 망막의 변화 소견이 관찰되는데, 망막층간분리, 색소 침착, 유리체 막(vitreous veil), 신생혈관 등이 보고되었다.17 주변부 망막의 층간분리가 있는 환자는 유리체출혈과 망막박리의 위험도가 증가한다.18 

 

망막전위도 검사에서 주로 암순응 후 a파의 진폭은 정상이나, b파 진폭의 저하가 나타나는 특징적인 음성 파형(negative ERG)를 보인다.19 하지만 나이가 들고 병의 말기로 갈수록 광수용체가 침범되면서 a파와 b파 모두가 소멸된다. 빛간섭단층촬영을 통해 망막의 내층과 외층이 분리되어 있음을 잘 관찰할 수 있다 (그림 3C, D).  

▲ 그림 3. 18세 남자 X-연관 망막층간분리증 환자의 안저 소견. (A, B) 양안 바퀴살 모양의 황반 주름이 관찰된다. (C, D) 빛간섭단층촬영에서 망막층간분리와 수포성 낭종이 관찰된다. (E, F) 초광각안저촬영에서 주변부 하이측 망막의 층간분리와 유리체 막이 관찰된다.


2. 원인 유전자 

RS1 유전자가 이 질환의 원인 유전자로 알려져 있다. RS1 유전자는 retinoschisin-1 이라는 단백질을 인코딩하는데, 이는 광수용체와 양극세포(bipolar cell)에 발현되어 망막 세포 유착과 세포 상호 작용에 관여한다. RS1 유전자의 변이는 단백질의 조립을 방해하여 정상 망막 세포의 유착을 방해하고, 이는 신경망막층의 층간분리를 초래하게 된다.20

 

3. 치료 

점안 탄산탈수효소억제제(carbonic anhydrase inhibitors) 치료가 X-연관 망막층간분리증 환자의 중심와 낭종 개선에 도움이 되는 것이 알려져 있다. 36명의 환자를 점안 또는 경구 탄산탈수효소억제제를 사용하였을 때 66%의 환자에서 중심와 낭종의 감소를 보인 연구가 있다.21 탄산탈수효소억제제가 망막상피세포를 통한 fluid 이동 기전을 변화시켜 망막층간분리 내의 낭종 감소에 기여했을 것으로 추측되고 있다.  

 

참고문헌

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2.  Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology 2015;122:326-34. 

3.  Lambertus S, van Huet RA, Bax NM, et al. Early-onset stargardt disease: phenotypic and genotypic characteristics. Ophthalmology 2015;122:335-44. 

4.   Testa F, Melillo P, Di Iorio V, et al. Macular function and morphologic features in juvenile stargardt disease: longitudinal study. Ophthalmology 2014;121:2399-405. 

5. Dean M. The genetics of ATP-binding cassette transporters. Methods Enzymol 2005;400:409-29. 

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9.  Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt's macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet 2015;385:509-16. 

10. Gass JDM. Stereoscopic Atlas of Macular Diseases: Diagnosis and Treatment. 4th ed. St. Louis, Mo: Msoby, 1997;304-11. 

11.   Marquardt A, Stohr H, Passmore LA, et al. Mutations in a novel gene, VMD2, encoding a protein of unknown properties cause juvenile-onset vitelliform macular dystrophy (Best's disease). Hum Mol Genet 1998;7:1517-25. 

12. Hartzell HC, Qu Z, Yu K, et al. Molecular physiology of bestrophins: multifunctional membrane proteins linked to best disease and other retinopathies. Physiol Rev 2008;88:639-72. 

13. Park H, Oh SJ, Han KS, et al. Bestrophin-1 encodes for the Ca2+-activated anion channel in hippocampal astrocytes. J Neurosci 2009;29:13063-73. 

14. Khan KN, Mahroo OA, Islam F, et al. Functional and Anatomical Outcomes of Choroidal Neovascularization Complicating Best1-Related Retinopathy. Retina 2017;37:1360-70. 

15.  Chung MM, Oh KT, Streb LM, et al. Visual outcome following subretinal hemorrhage in Best disease. Retina 2001;21:575-80. 

16. George ND, Yates JR, Moore AT. Clinical features in affected males with X-linked retinoschisis. Arch Ophthalmol 1996;114:274-80. 

17. Weseley P, Liebmann J, Walsh JB, Ritch R. Lattice degeneration of the retina and the pigment dispersion syndrome. Am J Ophthalmol 1992;114:539-43. 

18. Fahim AT, Ali N, Blachley T, Michaelides M. Peripheral fundus findings in X-linked retinoschisis. Br J Ophthalmol 2017;101:1555-59. 

19. Molday RS, Kellner U, Weber BH. X-linked juvenile retinoschisis: clinical diagnosis, genetic analysis, and molecular mechanisms. Prog Retin Eye Res 2012;31:195-212. 

20.  Molday LL, Hicks D, Sauer CG, et al. Expression of X-linked retinoschisis protein RS1 in photoreceptor and bipolar cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:816-25. 

21. Andreuzzi P, Fishman GA, Anderson RJ. USE OF A CARBONIC ANHYDRASE INHIBITOR IN X-LINKED RETINOSCHISIS: Effect on Cystic-Appearing Macular Lesions and Visual Acuity. Retina 2017;37:1555-61.

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