서론
골관절염은 가장 흔한 근골격계 질환중 하나로 고령화에 따라 전 세계적으로 해마다 지속적으로 유병률이 증가하고 있는 추세이다. 통증이 주 증상이며 심한 경우 관절의 변형, 기능장애, 우울감, 삶의 질 저하로 심각한 건강상의 문제를 일으킬 수 있으며 사회, 경제적으로 많은 문제와 비용을 부담케 하는 만성 질환이다.
그러므로 골관절염 환자는 통증의 조절과 관절 기능의 개선, 일상 생활 유지, 삶의 질 향상을 위해 적절한 치료가 필요한데 비약물적 치료와 약물 치료를 병행하도록 권장하고 있다.
아직까지 효과가 입증된 약물치료로는 아세트아미노펜(Acetaminophene), 비스테로이드성항염제(Non-Steroidal Anti-Inflamm atory Drug, NSAID), 일부 아편유사제(Opioid)에 국한되어 있다. 더욱이 1차 약제로 가장 많이 사용되었던 acetaminophen은 간독성이나 급성 간부전에 대한 잠재적 위험성이 꾸준히 제기되어왔고 최근 2017년 Lancet에 발표된 메타분석 연구에 의하면 용량에 관계없이 골관절염 치료에 효과가 없다고 보고된 바 있다 [1].
NSAID는 통증을 감소시켜주는 효과적인 치료임에는 분명하나 위장관 및 심혈관계의 합병증, 신기능 저하, 간독성 등의 부작용으로 장기간 사용시 주의해야 한다. Opioid 또한 남용과 중독의 위험성이 존재한다. 경구 약물 치료 뿐만 아니라 여러가지 주사치료도 시도해 보고 있으나 아직까지 확실하게 입증된 효과를 보이는 약물 치료는 없는 것이 사실이다. 이러한 상황에서 여러가지 이유로 기존의 약제를 사용할 수 없는 환자에서 새로운 대체 약제에 갈증을 느끼는 것이 모든 임상의들의 공통된 생각일 것이다. 그 동안 주요 우울증 치료제로 사용되었던 둘록세틴(Duloxetine)은 세로토닌(Serotonin)과 노르에피네프린(Norepinephrine)의 선택적 재흡수 억제제로서 당뇨병성 말초신경병증성 통증, 섬유근육통 환자에서 만성 통증 개선 효과 및 안전성이 입증되었으며 [2,3] 여러 연구들을 통해 골관절염에서도 우수한 치료 효과가 있음이 보고되었다 [4,5].
본 지면에서는 골관절염 치료제로서Duloxetine의 효과와 안전성, 관련된 가이드라인과 임상에서 실제 처방법과 주의사항 등에 대해 전반적으로 간략히 소개하고자 한다.
효과와 안전성
만성통증의 발생은 중추신경계 안에 serotonin 과 norepinephrine 의 불균형에 의한 중추 감작(Central sensitization)이 주요한 원인인 것으로 이미 알려져 있으며 [6] 몇몇 연구들을 통해 골관절염의 만성 통증 또한 central sensitizataion 이 원인인 것으로 보고되고 있다. 즉 골관절염에서는 관절구조의 변화에 따라 말초관절에 존재하는 통각수용기(nociceptor)의 통증 수용에 대한 감수성의 증가로 동일한 자극에도 말초신경이 더 쉽게 흥분되어 통증을 유발하고 궁극적으로 central sensitization을 일으키는 것으로 추측하고 있다. 이는 골관절염 환자에서 duloxetine의 치료 효과를 기대하는 이론적 배경이기도 하다.
골관절염 환자에서 duloxetine을 사용하면 중추신경의 하행성 통증 억제 전달 경로내 신경세포접합부(synapse)의 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 작용을 하여 synapse 내 이들의 농도를 증가시킴으로써 진통 효과를 유도하는 것으로 알려져 있다. 실제 골관절염 환자에서 duloxetine과 위약(pla cebo)을 투여하여 효과와 안전성을 비교한 여러 임상 연구들이 시도되었으며 duloxetine 투여군에서 위약군에 비해 통증, 일상생활 능력, 환자의 전반적인 상태, 기분, 삶의 질 등을 향상 시키는 것으로 보고되었다 [7,8]. 이들 대부분은 투여 초기부터 효과가 나타났으며 13주까지 지속되는 양상을 보였다. 흔한 부작용으로는 구역, 입안건조, 변비, 발한, 어지러움, 졸림 등이 보고 되었다.
최근에는 골관절염에서 duloxetine 의 효과와 안전성에 대한 체계적 메타분석 연구가 발표되었다 [9,10]. 이 논문에 의하면 대다수의 임상시험은 무릎 골관절염 환자를 대상으로 하였고 일부 연구들에서만 고관절(hip) 골관절염 환자에게 시행되었다. 이들 연구에는 NSAID 사용에도 불구하고 여전히 중증도 이상의 통증을 느끼는 환자들이 다수 포함되었다. 모든 연구에서 첫 1주일은 duloxetine 30mg을 하루 한 번 투여하였고 이후 점차 60mg 에서 120mg 까지 증량하여 짧게는 6주 길게는 13주까지의 효과와 안전성을 위약군과 비교하였다 (표 1).
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▲ 표 1. Baseline study characteristics.
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메타 분석 결과 통증의 강도, 환자의 전반적인 개선도(Patient Global Improvement-Inventory, PGI)점수, 일상 활동 수행의 어려움을 나타내는 The Western Ontario and McMaster Universities(WOMAC) 점수 변화 등을 통한 평가 항목 모두에서 위약군과 비교하여 duloxetine 투여군이 우수한 치료 효과를 나타내고 있었다 [9, 10] (그림 1).
두 군간 이상반응을 비교해 보면 duloxetine군이 치료 관련 모든 이상반응 빈도수와 이상 반응으로 인한 치료 중단 사례에서 통계적으로 유의하게 더 많이 발생하였으나 심각한 이상 반응수에서는 차이가 없었다 [9,10,11] (그림 2). 이들 연구 결과를 통해 duloxetine 은 골관절염에서 통증의 감소에 매우 효과적이고 신체 기능과 삶의 질을 향상 시키며 심각한 부작용은 거의 없는 것을 알 수 있었다.
골관절염 치료 가이드라인에서 duloxetine
그 동안 발표된 골관절염 치료에 관한 가이드라인에서는 비약물적 치료와 약물 치료를 병행하도록 권유하고 있다. 비약물치료로는 운동, 체중감량, 자기관리, 보조기구의 사용, 타이치(Tai chi) 운동법 등 새로운 치료법들이 많이 권고되고 있으나 약물 치료는 수년간 경구 및 국소 NSAID와 관절강내 글루코코르티코이드 주사의 제한적 사용에 국한되어 있는 것이 현실이다. 더구나 최근 2019년 미국류마티스학회(American College of Rheumatology, ACR) 에서 발표한 가이드라인 [12]에 의하면 골관절염의 진행을 막아주는 DMOAD(Disease-Modifying Os teoarthritis Drug)로 기대되었던 여러 치료 약물들인 비스포스포네이드(Bisphosphonate), 글루코사민(Glucosamine), 콘드로이틴(Chondroitin), 하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine), 메토트렉세이트(Methot rexate), 혈소판 풍부 혈장(Platelet-ri chplasma)주사, 줄기세포주사(Stemcell injection), 생물학적제제들(Tumor necrosis factor inhibitors, interleukin-1 receptor antagonists)는 효과적이지 않음이 입증된 바 사용하지 않도록 강력히 권고되고 있다(표 2).
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▲ 표 1. Recommendations for the pharmacologic management of osteoarthritis of the hand, knee, and hip (2019 ACR/AF guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee).
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또한 2018년 유럽류마티스학회(European Le ague Against Rheumatism, EULAR)에서 발표한 손 골관절염에 대한 치료 가이드라인에서도 고식적(Conventional) DMOARDs와 생물학적(Biolo gical) DMOARDs 모두 사용되지 않도록 권고하고 있다 [13].
이처럼 NSAID 이외 고려해 볼 수 있는 약제가 많지 상황에서 그 만큼 duloxetine에 대한 기대도 크다고 할 수 있다. duloxetine은 위에 언급한데로 골관절염 치료에 효과와 안전성이 입증이 되긴 하였으나 올바르고 적절한 처방을 위해서는 주요 골관절염 치료 가이드라인들에서 차지하는 비중과 권고하고 있는 상황들을 객관적으로 파악하고 있어야 할 것으로 생각되어 관련된 몇 가지 가이드라인을 소개해 본다.
Duloxetine이 골관절염 치료에 관한 주요 가이드라인 지침에 처음으로 권고된 것은 2014년에 발표된 Osteoarthritis Research Society Interna tional(OARSI) 가이드라인 [14]에서 이다.
골관절염의 비수술적 치료에 관한 2014년 OARSI 가이드라인에서는 동반 질환이 없는 무릎 골관절염 환자와 동반 질환의 유무에 관계없이 다관절 골관절염 환자에게 duloxetine을 투여하여 통증 및 신체기능을 개선할 수 있다고 권고하고 있다. 이에 반해 최근 개정된 2019년 OARSI 가이드라인 [15]에서는 무릎 골관절염 환자에서 광범위한(widespread) 통증과 우울감이 동반된 경우만 권고 수준 Level 2의 비교적 높은 권고 수준을 제시할 뿐 동반 질환이 없거나 쇠약한 환자에서는 권고 수준 Level 3 으로 매우 제한적 권고를 하고 있으며 위장관이나 심혈관계 동반 질환이 있는 경우에는 권고수준 Level 4A 로 사실상 사용하지 않도록 권고하고 있다.
고관절 골관절염에서는 동반 질환 존재 여부와 상관없이 Level 4A 로 모든 환자에서 사용을 권고하고 있지 않다. 다관절 골관절염의 경우에는 동반 질환이 없거나 광범위한 통증과 우울감이 존재하는 환자에서만 Level 3로 조건부 권고를 하고 그 외 위장관계 혹은 심혈관계 합병증이 있는 환자는 Level 4B로 사용하지 않도록 권고하고 있다. 이처럼 2019년 OARSI 가이드라인에서 duloxetine은 골관절염의 부위 및 동반 질환 유무에 따라 다르지만 대부분 권고수준 Level 3~Level 4 사이의 낮은 권고수준을 제시하고 있는 바 제한적인 사용을 제시하는 듯한 인상을 주고 있는 것이 사실이다.
한편 duloxetine은 섬유근육통 치료제로도 효과가 입증된 바 섬유근육통의 주 증상인 광범위한 통증과 우울감이 동반된 골관절염 환자에서는 좀 더 효과적으로 사용될 수 있다고 권고하는 점은 흥미롭게 눈여겨 볼 필요가 있다.
2012년 ACR 가이드라인에서 duloxetine 은 권고사항에 없었으나(No recommendation) 2019년 ACR 가이드라인에서는 손, 무릎, 고관절에 발생한 골관절염 모두에서 조건부 권고(Conditionally recommended)를 하므로써 사용에 대해 긍정적인 지침을 제시한 점이 주목할 만하다. 손 골 관절염 치료에 대한 2018년 EULAR 가이드라인에서는 duloxetine 에 관해 특별한 언급은 없었다 [13]. 이와 같이 골관절염에서 duloxetine 의 사용에 대한 지침에는 각 가이드라인 사이에 약간의 이견이 있는 것으로 보인다.
실제 임상에서 처방과 주의할 점
Duloxetine은 국내에서는 2007년 7월 주요우울장애의 치료제로 허가된 이후 당뇨병성 말초신경병증성 통증, 범불안장애, 섬유근육통으로 순차적으로 적응증이 확대되어 왔으며 2016년 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)에 반응이 적절하지 않은 골관절염 통증의 치료에 대해 적응증이 추가되어 골관절염 환자들에서 사용되고 있다.
duloxetine은 30mg, 60mg 제제가 있다. 권장용량은 1일 1회 60mg 투여로 초기에는 환자가 약물에 적응할 수 있도록 1일 1회 30mg을 1주일 간 투여한 후 부작용이 없으면 1일 1회 60mg으로 증량한다. 당뇨병성 말초신경병증성 통증 및 범불안장애에는 120mg까지 투여할 수 있으나 골관절염 환자에게 1일 60mg을 초과하여 투여하는 경우 효과가 증가하기보다는 오히려 이상반응 발생률이 높아지는 것으로 보고되어 추천되지 않는다.
가장 흔한 부작용으로는 구역, 두통, 입안건조, 졸림, 어지로움이 있으며 특히 구역은 국내 시판후 조사 연구에서는 30mg으로 시작했을 때 25% 정도에 이를 만큼 흔한 것으로 보고되었다. duloxetine 복용을 시작할 때 항구토제인 metoclopramide를 5일 정도 병용 투여하면 구역으로 인한 환자의 불만이 많이 감소한다는 보고가 있었고, 저녁에 복용하면 오심 증상이 적다는 연구결과도 있었다. 그 외 이상반응으로 불면증, 불안, 변비, 복통, 소화불량, 심계항진 ,혈압상승, 발한, 빈뇨, 시야 장애, 발기부전, 피로 등이 있었다.
이런 증상들은 주로 투여 초기에 발생하며 치료 지속시 대부분 완화되는 양상을 나타내므로 처방전에 미리 환자에게 충분히 설명을 해준다면 심리적으로 안정을 주고 약물 복용의 순응도를 높일 수 있을 것이다. 드물지만 위장관이나 부인과적 출혈의 발생이 보고 되기도 한다. 이는 세로토닌이 혈소판 응고작용의 과정에 매개체로 작용하는데 duloxetine이 이를 차단하므로 기전상 출혈의 위험이 증가하게 된다. 따라서 NSAID, Aspirin, Clopidogrel 및 기타 항응고제를 복용하는 환자에서는 duloxetine을 처방할 때 출혈에 대한 주의가 필요하다.
간기능 장애도 나타날 수 있으므로, 간질환 환자에서는 주의해야 한다. 경증 혹은 중등도의 신기능 저하 환자에서 용량의 조절은 필요치 않으나 크레아틴청소율(Ccr) 30mL/Min 미만인 중증 신기능 장애 환자에게는 투여하지 않는 것을 권고한다. 고령자에서 연령에 따른 용량조절은 권장되지 않는다 . 임산부에 대한 투여등급으로는 미국 FDA 분류기준 ‘C’ 등급이다.
약물치료를 중단하는 경우 갑작스런 투여의 중지는 금단 증상이 발생할 수 있다. 그러므로 1주일 이상 복용하다 중단할 경우에는 2주 전부터 복용량을 줄이거나 투여 간격을 늘리면서 최소 1~2주에 걸쳐 서서히 감량하는 것이 좋다. 골관절염의 통증 치료를 위한 13주 초과 유지요법에 대한 안전성과 유효성은 아직 명확하지 않다.
결론
현재 골관절염 치료에 있어 의사와 환자 모두 만족할만한 약물치료는 아직까지 없다.
이러한 상황에서 duloxetine 은 사실상 1차 약제인 NSAID 를 효과의 미흡이나 부작용으로 사용할 수 없는 환자들에게 대체 약제로 큰 관심을 받고 있다.
골관절염 환자들은 대부분 고령으로 만성질환을 동반하고 있는 경우가 많으므로 치료 약물의 선택에 있어서 환자 개인별 특수상황을 고려하여 선택해야 한다. 예를 들어 심혈관질환이나 신기능저하 환자에 있어서 NSAID 사용은 매우 주의를 요하므로 이들 부작용이 상대적으로 적은 duloxetine 은 좋은 대체 약물이 될 수 있다.
또한 골관절염 환자중에는 섬유근육통을 동시에 앓고 있는 경우도 흔하므로 이들 환자들에서는 두 질환 모두에 효과적인 Duloxetine의 처방이 우선적으로 고려될 수 있다. 이와 같이 골관절염의 약물 치료에 duloxetine의 활용도는 점점 각광을 받고 있지만 폭넓게 사용되기에는 아직 몇가지 문제점이 있다. 먼저 대부분의 연구들이 무릎 골관절염에 제한이 되어있어 손이나 고관절의연구결과가 부족하다. 또한 13주 이상의 장기적인 사용에 대한 효과와 안전성이 입증되지 않았으며 적절한 치료 용량에 대해서도 아직 의문점이 남아있다. duloxetine이 골관절염 환자에서 보다 널리 사용될 수 있기 위해서는 향후 추가적인 연구를 통한 이들 문제점에 대한 보완이 아직 숙제로 남아있다.
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