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새로운 DPP-4 inhibitor, anagliptin에 대한 고찰(20190621)

20190 대한내분비학회 제17회 분과전문의 연수강좌

후생신보 | 기사입력 2019/08/19 [11:31]

새로운 DPP-4 inhibitor, anagliptin에 대한 고찰(20190621)

20190 대한내분비학회 제17회 분과전문의 연수강좌

후생신보 | 입력 : 2019/08/19 [11:31]

2형 당뇨병 치료를 위한 새로운 옵션 - Anagliptin

▲ 연자 이재혁 교수(한양대 명지병원)     © 후생신보

 

2016년 기준 30세 이상 성인 중 당뇨병 환자는 500만 명 이상이다. 그러나 치료를 받고 있는 비율은 절반을 겨우 넘는 수준이다. 치료율이 이렇게 낮은 이유는 많은 환자들이 당뇨병을 앓고 있음을 모르고 있기 때문이다. 당뇨병의 병태 생리 기전은 매우 다양한데, 환자들의 특성에 맞는 약물을 적절히 쓰고 있는가에 대해서는 많은 고민이 필요하다.

최근에는 경구 혈당 강하제가 심혈관 질환에 미치는 영향에 대한 관심이 뜨겁다. 그러나 역시 당뇨병 치료제는 우수한 혈당 조절 효과가 핵심이다. 이와 더불어 체중에 미치는 영향, 저혈당 발생 위험 등 환자의 삶의 질에 미치는 요소들도 중요하게 여겨지고 있다. 최근 많이 쓰이고 있는 DPP-4 inhibitor는 이와 같은 요소를 만족시키면서도 쉽게 투여할 수 있다는 점이 큰 장점이다. 

올해 Fact Sheet는 건강보험공단 청구 자료를 활용할 예정이므로 유병률 등은 정확하게 파악하기 어려울 수 있으나 실제 임상에서의 처방 패턴을 분석하는 데에는 매우 용이할 것이다. 2016년까지의 자료를 보면 당뇨병 치료제 처방 시 DPP-4 inhibitor를 포함한 2제 요법이 많이 쓰이고 있었고, metformin 다음으로 많이 처방되는 약물이 바로 DPP-4 inhibitor였다. 앞으로 이와 같은 패턴이 지속될지 아니면 SGLT-2 inhibitor 등 새로운 약물에 자리를 내줄지는 지켜봐야 할 것 같다. 

 

Anagliptin은 어떤 약물인가?

Anagliptin은 우리나라에서 8번째로 출시된 DPP-4 inhibitor이며, 1일 2회 복용한다. 이 약은 ClCr 30mL/min까지는 용량 조절 없이 투여할 수 있으며, 30mL./min 이하인 환자에게는 1일 1회로 감량한다. Anagliptin은 1일 2회 복용하는 약물인데, 이 점이 장점일수도 있고 단점일수도 있다. 우리나라 당뇨병 환자들이 하루 평균 복용하는 metformin은 1,700~1,800mg이다. 이 정도 용량의 metformin을 1일 1회 복용하도록 처방하는 것은 다소 무리가 있으므로 1일 2회 나누어 처방하는 경우가 많다. 따라서 1일 2회 나누어 처방하는 metformin과 함께 DPP-4 inhibitor도 1일 2회 복용하도록 처방하는 것이 용이할 수 있다. 또한 우리나라와 같이 저녁 식사량이 많은 문화에서는 1일 2회 복용하는 약물이 효과적인 혈당 조절에 도움이 될 것이다. 

 

Anagliptin은 국내 허가 임상 연구로 DIANA 302 연구를 진행하였다. 참고로, 국내에서 당뇨병 치료 신약을 허가 받기 위해서는 위약과의 비교 연구, metformin 병용했을 때 metformin 단독 요법보다 우수함을 입증하는 연구를 진행해야 한다. Anagliptin은 sitagliptin과 혈당 조절 효과를 6개월 간 비교한 DIANA 302 연구에서 비열등성을 충분히 입증하였다(Diabetes Obes Metab, 2015). <그림 1>

▲ <그림 1> Anagliptin과 sitagliptin의 동등한 HbA1c 저하 효과     © 후생신보

 

DIANA 302 연구의 sub-analysis에서 HbA1c 8.0% 이상인 환자에서 혈당 조절 효과가 더 우수하였고, 수치 상으로는 sitagliptin보다 우수한 것으로 분석되었다. 또한 anagliptin의 혈당 조절 효과를 52주간 평가한 연구에서 anagliptin은 안정적인 HbA1c 조절 효과를 보여주었다(Jpn Pharmacol Ther, 2012).

 

Anagliptin의 우수한 혈당 조절 효과

DPP-4 inhibitor와 SGLT-2 inhibitor가 중요한 당뇨병 치료제로 자리잡게 되면서 insulin 못지 않게 glucagon도 중요함이 부각되었다. 즉, insulin 분비능뿐만 아니라 불필요한 glucagon의 분비를 줄이는 것도 중요하다는 것이다. Incretin에 작용하는 약물은 이런 측면에서 매우 유리하다. Glucagon은 insulin 의존적으로 조절되는 호르몬이라 여겨졌었으나 사실은 insulin이 아니라 GLP-1이 직접적으로 glugacon 분비를 조절하는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 따라서 GLP-1을 조절하는 약물은 insulin 분비를 늘리는 것과 더불어 glucagon도 조절하여 보다 효율적으로 혈당을 조절할 수 있다. Incretin을 조절하는 당뇨병 치료제는 식후 혈당을 조절하는 효과가 뛰어나므로 혈당 변동성을 줄이는 데 유리하다. DPP-4 inhibitor를 투여하면 사실 공복 혈당은 환자들이 기대하는 만큼 크게 감소하지는 않지만 HbA1c는 눈에 띄게 감소한다. 따라서 임상적으로 이 약이 혈당 변동성을 효과적으로 조절하고 있음을 이해할 수 있다. 

 

일본인들의 식생활 패턴을 분석한 자료에 따르면, 일본인들도 저녁 식사에서 가장 많은 칼로리를 섭취하고 있었다(건강일본 21). 1일 1회 복용하는 sitagliptin과 1일 2회 복용하는 anagliptin을 비교하면, 아침 glucagon 억제 효과는 비슷하지만 저녁 glucagon 억제 효과는 anagliptin이 더 우수하였다. 혈당 변동성을 반영하는 MAGE 개선 효과 역시 sitagliptin보다 anagliptin이 더 우수하였다. <그림 2>

▲ <그림 2> Anagliptin의 우수한 혈당 변동성 개선 효과     © 후생신보

 

일본은 보험 급여는 인정되지 않을 수 있지만 원칙적으로 어떤 약물과도 병용 투여하는 것이 가능하다. 예를 들어, 우리나라는 α-glucosidase inhibitor 또는 glinide와 DPP-4 inhibitor는 병용 금기이지만 일본에서는 가능하다. 사실 작용 기전이 비슷하기 때문에 두 약물을 함께 투여한다고 차이가 있을까 생각하기 쉽지만 α-glucosidase inhibitor와 glinide를 병용하더라도 추가적인 혈당 조절 효과가 있었다. 우리나라도 허가 사항이 일본처럼 간소화되면 좀 더 다양한 약물 요법이 가능하리라 기대한다. DPP-4 inhibitor를 복용 중인 당뇨병 환자에게 alogliptin 또는 anagliptin으로 교체한 후 HbA1c가 어떻게 달라지는 지 평가하였다. 이 연구에서 alogliptin은 교체 후 HbA1c가 약간 증가하는 경향을 보였으나 anagliptin은 HbA1c를 안정적으로 유지시켰다(J Diabetes Investig, 2017). 

 

Anagliptin의 또 다른 장점은 무엇이 있는가?

2015년 당뇨병 진료 지침에 포함된 당뇨병 환자의 이상지질혈증 관리 전략은 매우 엄격한 지질관리를 요구하고 있다. 심혈관 질환이 있거나 1가지 이상의 위험 인자를 가지고 있는 환자라면 알부민뇨증 1가지만 있더라도 LDL-C을 70mg/dL 이하로 조절하도록 하였다. Anagliptin은 임상 연구에서 당뇨병 환자의 LDL-C을 저하시키는 효과를 보여주었다. 연구 시작 당시 LDL-C 160mg/dL에서 1년 후 140mg/dL까지 감소한 것이다(Jpn Pharmacol Ther, 2012). 지금까지 개발된 대부분의 DPP-4 inhibitor는 TG를 감소시키거나 HDL-C을 약간 증가시키며 LDL-C에는 영향을 미치지 않는다고 보고되어 있었다. 이런 상황에서 anagliptin이 LDL-C을 감소시켰으므로 차별화된 장점이라 볼 수 있다. 이에 대한 다양한 임상 연구가 진행되고 있다. Sitagliptin과 anagliptin을 비교하는 RCT에서도 LDL-C이 primary endpoint에 포함되어 있었고, 긍정적인 결과를 얻었다고 들었다. 

 

참고로 SGLT-2 inhibitor는 LDL-C을 약간 상승시키는 경향이 있다는 점을 고려하면 anagliptin의 큰 장점이라 할 수 있겠다. 또한 statin을 이미 복용 중인 환자에서도 anagliptin을 투여하면 LDL-C이 추가적으로 감소하였고, LDL-C이 높은 환자일수록 감소 효과도 컸다. 아울러 anagliptin 역시 TG는 감소시키고 HDL-C은 증가시켰다. Anagliptin의 지질 조절 효과를 alogliptin과 비교한 연구에서도 anagliptin은 LDL-C을 감소시키는 반면, alogliptin은 LDL-C을 증가시키는 차이를 보였다. 

 

Apo-B도 anagliptin 투여 후 감소하였으나 alogliptin은 증가하여 유의한 차이를 나타내었다(J Diabetes Investig, 2017). 

그러면, anagliptin이 LDL-C을 감소시키는 기전은 무엇일까? 이에 대한 연구 자료를 살펴보자. 간에서 지질 합성에 가장 중요한 역할을 하는 유전자는 SREBP 1c이고 콜레스테롤을 합성하는 HMG-CoA pathway에 관여하는 핵심 효소 중 하나는 SREBP 2이다. 또한 콜레스테롤이 장에서 흡수될 때에는 NPC1L1이 중요하다. DPP-4 inhibitor가 지질의 합성과 흡수에 관여하는 유전자와 효소에 미치는 영향에는 차이가 있을까? Anagliptin과 sitagliptin을 동물 실험을 통해 비교해 보았다. 

 

연구 결과, 콜레스테롤 합성과 대사에 관여하는 SREBP-2와 ACAT2는 sitagliptin에 비해 anagliptin 군에서 의미 있게 감소하였다. 또한 anagliptin은 간에서 콜레스테롤을 흡수하는 유전자 발현도 유의하게 억제하는 것을 확인할 수 있었다(J Diabetes Investig, 2018). Anagliptin의 SREBP-2 활성 감소 효과는 용량 비례하므로 저용량 anagliptin 투여 시에도 효과를 기대할 수 있었다. 다음은 anagliptin이 동맥 경화에 미치는 영향에 대한 임상 연구를 살펴보자(Curr Vasc Pharmacol, 2016). 

 

이 연구는 primary endpoint로 CAVI(Cario-ankle vascular index)를 활용하여 anagliptin이 동맥경화증과 내피 세포 기능에 미치는 영향을 평가하였다. 연구 결과, anagliptin 투여군의 CAVI는 유의하게 감소하였으나(p=0.033) glimepiride 군은 변화가 없었다. <그림 3> 

▲ <그림 3> Anagliptin과 glimepiride이 CAVI에 미치는 영향     © 후생신보

 

두 약물의 혈당 조절 효과는 큰 차이가 없었음을 고려하면 anagliptin이 혈관에 장기적으로 긍정적인 영향을 미치고 있으며, 그 이유는 이 약의 지질 개선 효과 때문이 아닐까 생각해 본다. 

다음은 anagliptin의 신장 보호 효과이다. 최근에는 SGLT-2 inhibitor뿐만 아니라 DPP-4 inhibitor도 미세알부민뇨증을 감소시키고 신장을 보호하는 효과가 있음을 보고하는 연구가 많이 발표되고 있다. Anagliptin 투여 10개월 후 UACR이 10.6%, UL-FABP는 58.1% 의미 있게 감소하였다(BMJ Open Diab Res Care, 2017). Anagliptin의 신장 보호 효과가 혈당 조절 효과에 따른 것인지 아니면 약물 고유의 효과인지는 아직 명확하지 않다. 앞으로 이에 대한 많은 연구가 진행되길 기대한다. 

 

결론 및 요약

DPP-4 inhibitor는 다양한 특성을 지닌 당뇨병 환자에서 일관된 효과를 발휘하므로 당뇨병 치료제로 확고하게 자리를 잡았다. Anagliptin은 metformin과 함께 1일 2회 처방하기 용이하고, 저녁 식사량이 많은 우리나라 당뇨병 환자의 혈당 조절에 유리할 것으로 생각된다. 

앞으로 한국인에 대한 임상 연구와 anagliptin 고유의 지질 개선 효과를 대규모 임상 연구를 통해 입증할 수 있다면 더욱 입지를 굳건하게 할 수 있을 것이다. ▣

 

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