▲ 좌장 이관우 교수 (아주의대)     © 후생신보   ▲ 좌장 Nita G Forouhi 교수(캠브리지대)     © 후생신보   가장 이상적인 당뇨병 치료는 생리적인 기전에 따라 혈당이 올라가면 insulin이 자동으로 주입되어 혈당을 조절하는 것이다. Insulin을 자동으로 주입하는 insulin pump는 발전을 거듭함에 따라 환자의 혈당을 실시간 모니터링하면서 필요한 양의 insulin을 자동으로 주입하는 단계까지 개발되었다. 더 나아가 저혈당 발생을 미리 예측하여 insulin 주입을 중지시키고 이후 혈당이 다시 증가하면 insulin 주입을 재개하는 자동화 insulin pump도 개발되어 있다. Scott 교수로부터 새로운 기술을 접목시킨 insulin pump에 대해 강의를 듣고, 당뇨병 치료에 어떻게 활용할 수 있을지 모색해 본다.

 

 

 

새로운 Insulin 전달 체계, Automation and Closed loop therapy

▲ 연자 Scott W. Lee(Loma Linda University School of Medicine)     © 후생신보

 

■ 이상적인 insulin pump therapy

Insulin pump therapy는 지난 40년간 놀라운 발전을 거듭하였다. 40년 전 최초로 개발된 insulin pump는 백 팩과 같이 매우 크고 basal insulin 주입 효과도 적었다. 이후 insulin pump의 크기는 점점 작아졌고 더욱 중요한 점은 환자 개개인의 특성에 맞게 insulin을 주입하는 기능이 개선되었다는 것이다. 환자 개개인의 특성에 따른 ‘맞춤형 insulin 전달 시스템’은 여전히 중요한 이슈가 되고 있다. Insulin pump의 역사를 보면, 2006년 최초의 ‘Sensor Augmented Insulin Pump therapy’가 개발되었다. 이 pump를 통해 실시간 CGM data를 확인할 수 있다는 점에서 상당히 의미가 있다(THE FOUNDATION). 

 

이는 당뇨병 환자 치료에 어떤 영향을 미쳤을까? 환자들은 어떤 종류의 식사를 한 뒤 본인의 혈당이 오르는지, 이로 인해 insulin이 얼마나 필요한지 직접 확인할 수 있게 됨으로써, 당뇨병 환자 교육에 큰 도움이 되었다. 또한 환자들은 아침이나 취침 시간 동안 본인의 혈당이 어떻게 조절되고 있는지 확인할 수 있다. 대부분의 저혈당은 취침 중 발생하는데 환자들은 잘 인지하지 못한다. 따라서 이와 같이 밤사이 혈당 패턴을 환자가 직접 확인할 수 있다면 저혈당 예방에 큰 도움이 된다. 

 

더 중요한 점은 센서포도당의 절댓값(absolute glucose value)을 알려준다는 점이다. 예를 들어, 환자가 운전 중인데 센서포도당이 80mg/dL이고, 아래 방향으로 두 개의 화살표가 함께 CGM 수치 옆에 표시되었다. 이때 적절히 대처하지 않고 2시간이 지나면 혈당은 10분 내에 20mg/dL 이상 더 감소할 수 있으므로 매우 위험하다. 반대로 2시간 동안 혈당이 계속 감소하지 않도록 혈당을 조절하면 저혈당을 피할 수 있을 것이다. CGM과 연동된 insulin pump는 이와 같이 센서포도당의 절댓값을 알려줄 뿐만 아니라 sensor glucose value의 방향성과 속도에 대한 정보도 제공하기 때문에, 이는 매우 유용한 정보가 아닐 수 없다. 

 

NEJM에 발표된 1형 당뇨병 치료에 있어 실시간 CGM이 얼마나 유용한가에 대한 RCT 연구를 살펴보겠다. 이 연구는 MDI(다회 인슐린 주사요법)와 sensor-augmented pump therapy를 직접 비교하였다. RCT 연구는 대조군을 어떻게 설정하느냐에 따라 그 결과가 크게 달라지므로 대조군을 잘 살펴보아야 하는데, 이 연구에서 대조군인 MDI군은 NPH insulin이 아니라 insulin glargine을 투여하였다. 대조군의 피험자들은 insulin glargine을 최소 하루 3회 이상, 대부분 4회 주사하였다. 따라서 최적의 insulin 요법을 받았다고 할 수 있다. 연구 결과를 보면, 3개월 후부터 sensor-augmented pump therapy 군의 HbA1c는 대조군인 MDI군에 비해 유의한 차이를 나타내었다. 또한 이와 같은 의미 있는 차이는 12개월 동안 안정적으로 유지되었다. <그림 1>

 

단, 모든 실시간 CGM 연구에서 가장 중요한 점은 sensor를 얼마나 착용했는가이다. 즉, sensor를 착용한 시간이 길수록, 혈당 조절 효과는 비례하여 증가한다. Sensor 착용 시간이 하루의 80% 이상인 환자들은 HbA1c가 1%나 더 감소하였다. 

 

■ 자동화 insulin suspension 기술

최근의 insulin pump 기술 발전에서 가장 중요한 이슈는 HbA1c를 최대한으로 낮추면서도 어떻게 하면 저혈당을 발생을 줄일 수 있는가이다. 이를 위해 insulin 주입을 자동으로 일시 중지시키는 기술이 개발되었다. 이 기술의 핵심은 혈당 변화를 미리 예측하고 그에 따라 insulin 주입을 조절하는 것이다. 기존 방식인 ‘suspend on low’는 sensor에서 감지한 혈당이 60mg/dL(예시)에 도달하면 insulin 주입을 중단하도록 설계되어 있다. 여기서 잠깐 저혈당에 대한 우리 몸의 생리적인 대응 조절 반응(Counterregulatory response)을 살펴보자. 혈당이 80mg/dL까지 떨어지면 우리 몸은 저혈당 예방을 위한 1단계 대처 방법으로 insulin 분비를 중단한다. 

 

그러나 그 후에도 혈당이 60mg/dL로 감소하면 epinephrine과 glucagon 분비를 증가시켜서 혈당을 높이고자 한다. 이 방어선도 무너지고 저혈당이 더 심해지면 발작을 일으키거나 혼수상태에 빠지거나 심하면 사망에 이를 수 있다. 자동화된 insulin suspension은 이와 같은 생리적인 저혈당 대처 방법에 가깝다. 즉, 혈당이 60mg/dL까지 저하되어야 insulin 공급을 중단하는 ‘suspend on low’와 달리 ‘suspend before low’는 현재 혈당과 떨어지는 속도를 계산하여 insulin 공급을 미리 중단하여 저혈당에 빠지지 않고 다시 증가하도록 유도한다. 이와 같은 기술은 특히 야간 저혈당을 예방하는 데 매우 유용하다. 환자가 취침 중일 때에는 본인이 저혈당에 빠지는지 인지할 수 없고 적절히 대처할 수 없기 때문이다. 

 

Suspend before low의 임상적 유용성을 입증한 연구 2가지를 살펴보겠다. 먼저, 살펴볼 연구는 ASPIRE IN-CLINIC 연구인데, 이 연구는 자동화된 insulin suspension system이 혈당에 따라 어떻게 반응하는지 validation하는데 매우 중요한 연구이다. 또한 분석 방법도 정확도(accuracy)가 높은 방법을 이용하였다. 16세 이상의 피험자들은 자동화 insulin suspension 기술을 적용한 군 또는 이 기술을 적용하지 않은 군으로 무작위 배정되었다. 양 군의 피험자들을 운동을 시킨 상태에서 혈당 변화와 insulin 주입 방식을 분석하였다. 

 

자동화 insulin suspension 기술을 적용하지 않은 군은 평균 혈당이 50~70mg/dL까지 감소하였고, 이 상태가 수 시간 동안 지속되었다. 반면, 자동화 insulin suspension 기술을 적용한 군은 운동 중 혈당이 감소하였다가 다시 서서히 증가하면서 저혈당 상태가 개선되었다. 환자가 집에서도 이 기술을 적용한 장비를 착용한다면 어떤 치료 결과를 얻게 될까? 이에 대한 RCT 연구도 진행되었다(ASPIRE IN-HOME).

 

이 연구의 대조군은 sensor-augmented pump를 사용하도록 했고 시험군은 sensor-augmented pump와 함께 자동화 insulin suspension을 적용하였다. 연구 결과, 자동화 insulin suspension 기술을 적용시킨 군은 24시간 평균 혈당이 더 낮았다. 

 

저혈당 발생률도 오히려 자동화 insulin suspension 기술을 적용시킨 군이 더 낮았다. 참고로, 이 연구에서 저혈당은 60~70mg/dL(경증), 50~60mg/dL(중등도), 50mg/dL 이하(중증)으로 나누어 분석하였다. 

 

한편, 저혈당 감소에만 초점을 맞추다 보면 전반적인 평균 혈당이 상승하는 것은 아닐까 우려될 수 있다. 이제까지 진행된 연구를 통해 이를 확인하기는 어렵다. 따라서 자동화 insulin suspension 기술을 적용시킨 군과 그렇지 않은 군의 HbA1c를 비교하는 연구를 진행하였는데, 양 군의 HbA1c는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 따라서 자동화 insulin suspension 기술이 혈당 조절에 나쁜 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있었다. 

 

자동화 insulin suspension 기술은 자동차 사고 시 운전자를 보호하는 에어백에 비유할 수 있다. 즉, 자동화 insulin suspension 기술은 저혈당이 악화되지 않도록 환자를 보호해 준다. 특히 suspend before low 기술은 저혈당을 미리 예측하고 insulin 주입을 조절함으로써 저혈당에 빠지지 않도록 예방한다. 어떻게 이와 같은 기술이 가능할까 생각해 보자. 

 

가능한 방법은 하나뿐이다. Sensor가 감지한 혈당이 아직 저혈당 기준보다 훨씬 높은 상태에서 insulin 주입을 미리 중단해야 하며, 저혈당 발생을 예측할 수 있는 알고리즘이 필요하다. 

 

Suspend before low algorithm은 저혈당 발생을 30분 전에 미리 예측한다. 알고리즘이 저혈당 발생을 예측하면 혈당이 130mg/dL인 상태에서도 insulin 주입이 중단된다. Insulin pump에 혈당이 50mg/dL 이하로 떨어지지 않도록 설정되어 있다고 가정해보자. 이때 알고리즘의 cushion 값이 20mg/dL라면 알고리즘은 70mg/dL를 저혈당 한계치로 설정한다. 따라서 알고리즘은 30분 이내에 혈당이 70mg/dL까지 감소할 것으로 예측된다면 insulin 주입을 자동으로 중단시킨다. 왜냐하면 알고리즘은 저혈당을 피하기 위해서 설정된 저혈당 기준값 이상으로 혈당을 유지시켜야 하기 때문이다. 

 

만약, 혈당이 60mg/dL 이하로 떨어지지 않도록 설정하였다면, 알고리즘 cushion 값이 20mg/dL이므로 이 때에는 80mg/dL을 저혈당 기준으로 인식할 것이다. 따라서 30분 이내에 혈당이 80mg/dL 이하로 감소할 것으로 예측될 때 알고리즘이 insulin 주입을 중단시킨다. 일부에서는 자동화 insulin suspension으로 인한 반동성 고혈당(rebound hyperglycemia)을 우려하기도 한다. 

 

자동화 insulin suspension이 어떻게 작동하는지 좀 더 자세히 살펴보자. Sensor 혈당이 105mg/dL인 상태에서 혈당이 감소하면 insulin 주입을 중단시키는데, 이로 인해 혈당이 다시 증가하면 insulin 주입이 재개된다. 환자에게는 sensor 혈당이 증가하기 시작하면 insulin 주입이 자동으로 재개되어 고혈당 상태가 되지 않도록 조절한다고 설명할 수 있다. 

 

이에 대한 임상 연구 자료를 살펴보자. 이 연구는 2017년 Diabetes Technol Ther에 발표되었으며, 14세 이상을 대상으로 한 코호트 연구와 7~13세 환자를 대상으로 한 코호트 연구이다. 

14세 이상 피험자에 대한 연구 결과를 보면, 혈당이 65mg/dL 가까이 저하되면 insulin 주입이 중단되었고 그에 따라 혈당이 다시 상승하여 65mg/dL 이하의 저혈당은 발생하지 않았다. 

이 연구에서는 만약을 대비하여 취침 시간 동안 혈당을 측정하였다. 피험자들은 잠자리에 들기 몇 시간 전 운동을 하도록 하였는데, 취침 후 혈당이 계속 감소하자 insulin 주입이 중단되었고, 그로 인해 65mg/dL 이하의 저혈당을 피할 수 있었다. 

 

또 다른 연구는 2016년 Diabetes Technol Ther에 발표된 연구로, 성인 24명, 소아 16명을 대상으로 4주간 MiniMed 640G를 사용하면서 혈당 조절 효과를 분석하였다. 

이 연구에서는 저혈당 기준을 60mg/dL으로 설정하였다. suspension before low 기술을 적용시킨 MiniMed 640G가 저혈당 상태를 얼마나 줄이는지, insulin 주입은 몇 차례나 중단시키는지 평가하였다. 연구 결과, 활동 하는 시간(08:00~22:00) 동안 저혈당에 빠지지 않는 시간이 82.7%를 차지하였고 취침 중(22:00~08:00)에도 그 비율은 84.0%로 매우 높았다. <그림 2>

 

많은 당뇨병 환자들이 HbA1c를 7% 이하로 조절하기 위해 적극적으로 치료받지만, 그에 비례하여 저혈당 발생 증가를 우려한다. 그러나 suspension before low 기술은 저혈당 발생을 미리 예측하여 저혈당을 피할 수 있게 해주므로 안전하면서도 보다 적극적인 혈당 조절을 할 수 있다. 

마지막으로 보여드릴 연구는 피험자 4,818명을 대상으로 한 대규모 연구이다(Diabetes Technol Ther, 2016). 피험자들은 자동화 기술을 적용시키지 않은 insulin pump를 사용한 군(No suspend), suspension on low 기술을 적용시킨 군(LGS) 또는 suspension before low 기술을 적용시킨 군(SmartGuard)으로 무작위 배정되었다. 

 

연구 결과를 보면, No suspend 군과 LGS 군은 혈당이 일시적으로 60mg/dL 미만으로 내려갔다가 다시 상승한다. 그러나 SmartGuard 군은 혈당이 60mg/dL 이하로 저하되는 중증 저혈당이 발생하지 않았고 저혈당 상태로 유지되는 시간도 더 짧았다. 또한 혈당이 60mg/dL 가까이 낮아졌다가 다시 상승할 때에는 SmartGuard 군의 평균 혈당이 오히려 더 낮다. 이는 혈당이 증가하기 시작하면 suspension before low에 의해 insulin 주입이 자동으로 재개되기 때문이다. 

 

이제까지 새로운 인슐린 전달 기술에 대해 살펴보았다. 이제는 실제 임상에서 만나는 환자 입장에서 생각해 보자. 환자들에게 혈당 수첩(glucose diary) 기록을 권고하고 있으나 환자가 아무리 혈당 수첩을 열심히 써도 음식에 함유된 당분이나 그로 인해 분비 혹은 주입된 insulin의 양은 알 수가 없다. 따라서 환자의 혈당이 왜 높거나 낮은지 정확하게 이해하기 어렵다. 

 

그러나 patient management tool을 이용하면 환자의 24시간 혈당을 모니터링하고 automated analysis report를 얻을 수 있다. 예를 들어, 한 환자의 경우 취침 중 저혈당이 발생하였는데, 환자에게 공급되는 basal insulin과 bolus insulin의 패턴을 확인한 결과 basal insulin으로 인해 야간 저혈당이 발생함을 확인하였다. 

 

또한 automated analysis report를 통해 고혈당 발생 원인도 찾을 수 있다. 또 다른 환자의 automated analysis report를 보면 이 환자가 탄수화물을 80g 이상 섭취할 때 고혈당이 가장 많이 발생하였고, 계산된 식사 인슐린도 고혈당을 유발함을 확인할 수 있었다. 

 

환자 개개인이 필요로 하는 basal insulin의 양은 매일 다를수 밖에 없다. 왜냐하면 그날 환자가 어떤 음식을 섭취했는지, 활동량이 얼마나 많은지에 따라 혈당이 크게 달라지기 때문이다. 따라서 환자의 혈당을 실시간으로 모니터링하면서 혈당 조절에 필요한 insulin이 자동으로 주입되도록 하는 시스템이 매우 유용하다. 이에 대한 임상 연구 자료가 많이 확보되었고, 이를 바탕으로 개발된 insulin pump는 실제 임상에서 당뇨병 환자 치료에 유용하게 활용할 수 있을 것이다. ▣