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GERD 치료를 위한 새로운 옵션, 에소듀오정
IDEN 2018 Luncheon Symposium, 2018년6월30일
후생신보 기사입력  2018/08/31 [13:12]
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GERD의 표준 요법은 역시 PPI이다. 그러나 일부 환자들은 PPI 투여에도 불구하고 증상이 호전되지 않는 등 여러 가지 한계를 가지고 있다. GERD 치료제로서 PPI는 어떤 한계를 가지고 있는지 정리해 보고 새로운 PPI 복합제인 에소듀오 정에 대해 살펴본다. 에소듀오 정은 esomeprazole과 sodium bicarbonate 복합제로서, sodium bicarbonate가 위산을 빠르게 중화하고 esomeprazole이 위산에 의해 분해되지 않도록 도와주므로 기존의 지연방출형 PPI보다 효과 발현이 빠르다는 장점이 있다. 향후 에소듀오 정이 차별화된 약효를 바탕으로 GERD 치료에도 도움을 줄 수 있기를 기대한다.<편집자주>

▲ 좌장 이수택 교수(전북의대)     © 후생신보

 

 

 

GERD 치료제로서 속효성 esomeprazole의 임상적 유용성

▲ 연자 박수헌 교수(가톨릭의대)     © 후생신보


위식도 역류 질환(GERD; gastroesophageal reflux disease)은 ‘위 내용물이 식도로 역류하여 불편한 증상을 유발하거나 이로 인한 합병증을 유발하는 질환’으로 정의할 수 있으며(Am J Gastroenterol, 2006), 미란(erosion)이 있는 ERD(erosive reflux disease)와 미란이 없는 NERD(non-erosive reflux disease)로 나뉜다. 

우리나라의 GERD 유병률은 꾸준히 증가하고 있다. 2015 건강보험심사평가원 자료에 따르면, 2010년 약 300만 명이던 GERD 환자는 2013년 400만 명으로 29.3% 증가하였다. 

 

GERD의 표준 요법으로써 PPI의 한계

AGA 가이드라인은 GERD 치료제로서 H2-blcoker보다 PPI가 더 효과적이며, GERD의 표준 요법으로 PPI를 제시하였다. 또한 GERD의 유지 요법으로써 PPI 장기 투여도 권고하였다(Gastroenterology, 2008). 

그러나 모든 환자들이 PPI로 치료되는 것은 아니다. PPI 투여 후 증상이 전혀 없을 정도로 호전되기도 하지만(complete response), 증상이 일부 남아 있거나(partial response) 정상이 전혀 호전되지 않는 환자도 있다(no response). 

 

증상이 남아 있거나 전혀 호전되지 않는 두 가지 경우를 ‘난치성 역류성 질환(refractory reflux)’라고 분류한다. 실제로 PPI에 대한 치료 반응율은 65~70% 정도이며, 환자의 5% 정도는 역류를 억제하기 위한 시술이 필요하다. 이를 제외한 나머지 25~30%의 환자들은 여전히 증상이 남아 있으므로 GERD 환자의 약 1/3은 장기적인 치료가 필요함을 알 수 있다(Gastroenterology Report 3, 2015). 

 

PPI 치료에 실패한 ‘난치성 GERD(refractory GERD)’는 PPI를 1일 2회 투여함에도 불구하고 치료 반응이 충분치 않은 경우를 말한다. 

실제 임상에서 PPI는 대부분 1일 1회 투여하므로 PPI 1일 1회 요법으로 증상이 충분히 호전되지 않은 환자도 PPI 치료에 실패한 것으로 간주해야 할 것이다. 

 

2014년 1월부터 5월까지 18세 이상 성인을 대상으로 한 연구는 8주 간의 PPI 표준 요법에 50% 이상 호전되지 않는 ERD 환자와 4주 간 PPI를 상용량의 절반 용량으로 투여한 후에도 50% 이상 호전되지 않는 NERD 환자를 난치성으로 간주하였다. 

이와 같은 정의를 적용하면, ERD 환자의 25.3%, NERD 환자의 29.7%, 전체 GERD 환자의 26.9%가 난치성에 해당하였다. <그림 1>

 

표준 용량 PPI에 반응하지 않는 난치성 NERD 환자에게 PPI를 표준 용량의 2배로 증량하여 4주간 투여할 때 치료 반응을 평가한 연구를 살펴보자.

이 연구에서 가슴 쓰림 증상이 50% 이상 호전된 비율이 70.5%로 우수하였고, 산 역류 증상이 50% 이상 호전된 비율도 64.4%로 높았다(Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research). 

GERD 환자의 2/3는 표준 용량 PPI로 치료가 가능하지만 1/3은 증상이 남아 있으므로 장기적인 치료가 필요하며, 이 경우 PPI를 연속적 또는 환자 필요에 따라(on demand) 투여하도록 처방할 수 있다. 

 

그러나 PPI는 복용 후 산 분비 억제 효과 발현이 늦고 개인 간의 생체 이용률 차이가 크며, 약물을 대사시키는 CYP2C19의 유전형에 따라 대사에도 차이가 있는 등 여러 가지 단점을 갖고 있다. 

PPI에 반응하지 않는 난치성 GERD의 원인은 결국 산 분비가 충분히 억제되지 않기 때문인데, 그 원인은 환자 순응도가 낮거나 그 환자에게 적합한 용량의 PPI가 아니거나 야간에 PPI의 혈중 농도가 저하되어 있을 때 위산 분비가 급격히 증가하는 것(nocturnal acid breakthrough) 등으로 볼 수 있다. GERD 환자에서 PPI의 치료 반응 평가를 위해서는 다음과 같은 점을 고려해야 한다. 

 

현재 시판 중인 PPI의 작용 시간은 비교적 짧으므로 야간 시간 대에 산 분비가 증가할 수 있다. 또한 환자가 의사의 지시대로 식전에 PPI를 바르게 복용하고 있는지 체크한다. 약물 상호 작용도 염두에 두어야 한다. 

예를 들어, clopidogrel을 복용 중인 환자라면 여러 PPI 중에서 omeprazole이나 esomeprazole을 복용하는 것이 유리하다. 아울러, 그 환자가 장기적인 PPI 치료가 필요한 GERD 환자에 해당하는지 면밀하게 관찰할 필요가 있겠다. 

 

그러나 최근에는 PPI 장기 투여에 따른 이상반응에 대한 많은 연구가 발표되었다. 가장 중요한 것은 PPI 장기 투여 시 골다공증이나 골절 위험이 증가한다는 점이다. 또한 저마그네슘혈증이나 vit B12 결핍, 철분 결핍, 장 감염, 폐렴 등이 증가한다는 보고도 있다. 

 

PPI 장기 투여에 다른 골절 위험 증가에 대해 좀 더 자세히 살펴보자. 

PPI를 2주 간 투여하면 혈중 칼슘 농도가 감소하므로 장기적으로 투여하면 골다공증이 유발될 수 있고, 그로 인해 고관절 골절 등 주요 골절 위험이 증가한다. 

PPI는 산 분비를 강하게 억제하므로 소화기 내에서 vitB12 흡수율이 떨어지고 골 형성(bone formation)이 저하된다. 또 한가지 기전은 PPI에 의해 위산 분비가 억제되면서 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생하고 그에 따라 부갑상선 과다 증식(parathyroid hyperplasia)이 유발된다. 따라서 PTH가 증가하면서 골 흡수가 촉진되어 뼈는 더욱 약해진다. 아울러, 위산이 감소하여 칼슘 흡수가 감소하므로 골다공증이 더욱 악화되는 것이다.

 

그러나 이에 대한 실제 임상연구자료를 보면 그 결과가 다소 차이가 있다. 

건강한 피험자 29명에게 3개월 동안 esomeprazole을 투여하면서 혈중 PTH 농도와 칼슘 농도를 추적하였는데, 이 연구에서는 3개월 동안 PTH와 칼슘 농도의 유의한 변화가 관찰되지 않았다(Metabolism clinical and Experimental, 2013). 

 

폐경 후 여성 161,806명에게 PPI를 3년 간 투여하면서 고관절 골절율을 평가한 대규모 전향적 연구 결과가 2010년 Arch Intern Med에 발표되었다.

이 연구에서 PPI를 장기 투여하더라도 고관절 골절율이 유의하게 증가하지 않았으므로 PPI 장기 투여 환자에게 골다공증 예방을 위한 별도의 약물 요법은 병행하지 않아도 될 것으로 보인다. 

 

PPI의 치료 효과를 높이기 위한 전략

GERD 환자들은 보다 장기적인 PPI 치료가 필요하므로, PPI의 치료 효과를 더욱 증강시키기 위한 전략이 필요하다. 이를 위한 두 가지 전략을 생각해 볼 수 있다. 

 

먼저, PPI를 서방성 제제로 개발하는 것이다. 예를 들어, dexlansoprazole은 lansoprazole의 광학 이성질체(enantiomer)로써, 이중 방출 지연 기술이 적용되어 효과 발현이 빠르고 오랫동안 지속된다. 

 

또 한가지 방법은 속효성 PPI를 함께 투여하는 것이다. 속효성 PPI를 투여하면 sodium bicarbonate가 신속하게 위산을 중화시키고 위산으로 인해 PPI가  분해되는 것을 막아 준다. 

 

PPI는 위산에 약하기 때문에 대부분의 PPI 제제는 장용 코팅 기술을 적용시켰다. 따라서 약물이 소장에 도달한 후 용출되어 흡수되므로 신속한 효과 발현은 어렵다. 

그러나 sodium bicarbonate가 복합하여 개발된 속효성 PPI를 투여하면 PPI가 위산으로부터 분해되지 않도록 함으로써 PPI가 십이지장 상부에서부터 빠르게 흡수되어 신속한 효과를 기대할 수 있을 것이다. 

 

에소듀오 정은 이러한 목적으로 개발된 속효성 esomeprazole이다. 기존의 지연방출형 esomeprazole과 에소듀오 정의 PK profile을 비교해 보면, 에소듀오 정은 투여 후 0.5시간 이내에 최고 혈중 농도에 도달하지만 지연방출형 esomeprazole 정은 1.5시간 후에야 최고 혈중 농도에 도달하였다. <그림 2> 

 

따라서 에소듀오 정 투여 시 위내 pH가 지연방출형 esomeprazole보다 빠르게 상승하며, pH가 4 이하로 유지되는 시간은 지연방출형 esomeprazole과 동등한 수준이었다. 양 군의 이상반응 발생률은 큰 차이가 없었고 중대한 이상반응은 발생하지 않았다. 



결론

기존 PPI는 위산에 취약한 단점으로 인해 장용코팅정으로 개발된 지연방출형제제이다. 따라서 약효의 빠른 발현이 가능한 속효성 PPI의 개발이 필요하다. 

Esomeprazole과 Sodium Bicarbonate가 복합된 속효성 Esomeprazole인 에소듀오정은, 기존의 지연방출형 PPI 제제와 비교하였을 때, 위내 Ph>4 이상 지속시간이 유사하지만 약효발현시간을 앞당긴 제제로서, 신속한 효과를 통해 GERD 치료에 도움이 될 것이라고 기대해본다. ▣

 

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